Несахарный диабет
|
Водный баланс является основой гомеостаза. Достаточно сказать, что вода составляет более 80% массы тела новорожденного и почти 60% - взрослого человека. Даже самая компактная ткань организма - кость - содержит около 8% воды. В связи с особенностями регуляции водного обмена дисбаланс чаще носит характер дегидратации, которая обычно возникает как осложнение какой-либо соматической или другой патологии, но может быть самостоятельным синдромом. Наиболее частой формой такой первичной дегидратации является несахарный диабет.
Регуляция водно-электролитного обмена В силу особой важности водно-электролитного обмена система его контроля очень сложна. Ее основу составляют три гормонально-гуморальных фактора - антидиуретический гормон задней доли гипофиза (АДГ, вазопрессин), группа минералокортикоидных гормонов во главе с альдостероном и предсердные натрийурические факторы (ПНФ) или пептиды. Их регуляторные влияния реализуются в основном через три канала - гипоталамус, почки и сердечно-сосудистую систему. Однако к числу регуляторов и эффекторов водно-электролитного баланса, несомненно, относятся практически все системные, то есть "периферические" гормоны, а также все без исключения органы и системы. Центральным регулятором в этой системе в прямом и переносном смысле слова является АДГ. В прямом потому, что АДГ вырабатывается в ЦНС, точнее в супраоптическом ядре гипоталамуса, откуда поступает в заднюю долю гипофиза, где накапливается и по мере надобности выделяется в кровоток. Функция АДГ заключается в усилении абсорбции воды в дистальных канальцах нефрона. Синтез и секреция АДГ, а также его специфическое действие находятся под контролем либо подвержены влиянию многочисленных эндогенных факторов и внешних условий. Перечень этих факторов и влияний приведен в таблице. Классификация, этиология и патогенез Согласно теории функциональных систем П.Анохина, чрезмерно сложные, многокомпонентные системы подвержены частым нарушениям, возникающим в результате отклонений многочисленных параметров или функций, в том числе тех, что далеки от регулируемого объекта, в данном случае от водно-электролитного обмена. По этой причине водно-электролитные нарушения служат обязательным патофизиологическим компонентом любого патологического процесса. Этим же объясняется многообразие этиологических, патогенетических и клинико-лабораторных вариантов нарушений водного гомеостаза. Приведем классификацию несахарного диабета. А. ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ (ЦНД). 1. Функциональной природы (идиопатический ЦНД)): а) наследственно-генетический; б) синтез неполноценного АДГ или нейрофизина; 2. Органической природы: а) нейроинфекция; б) черепно-мозговая травма; в) следствие операции или лучевой терапии; г) опухолевый процесс в гипоталамо-гипофизарной области; д) сосудистое поражение головного мозга; е) гранулематозы. Б. ПОЧЕЧНЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ. 1. Нарушение осмотического градиента в почечных канальцах: а) органической природы (нефрит, нефроз, амилоидоз); б) функциональной или ятрогенной природы (осмотические диуретики, глюкозурия, натриурия). 2. Нарушение чувствительности почечных канальцев к АДГ: а) первичное (нарушение синтеза цАМФ, аденилатциклазы); б) вторичное (обструктивная уропатия, пересадка почки, гипокалиемия, гиперкальциемия, литий, метоксифлуран). В. ПСИХОГЕННАЯ ПОЛИДИПСИЯ. 1. Идиопатическая. 2. Проявление шизофрении. 3. Вещества, вызывающие сухость во рту и жажду (фенотиазиды, антихолинергические препараты, клофелин). Г. СОЛЬВЕНТНАЯ ПОЛИУРИЯ. 1. Избыточное введение электролитов (NaCl, NaHCOз и т.д.). 2. Избыточное введение неэлектролитов (глюкоза, осмотические диуретики). Причины, и следовательно, этиологические варианты центрального несахарного диабета (ЦНД) многочисленны, а их относительная частота неясна. Причем не только в плане соотношения идиопатического и органического ЦНД, но и по частоте конкретных причин. Например, нет единого мнения по поводу того, что термины "идиопатический ЦНД" и "генетический ЦНД" являются синонимами. По данным Г.Зефировой с соавт. (1985), доля наследственного или генетического ЦНД составляет лишь около 5% от других форм этого синдрома. В то же время идиопатический ЦНД составляет примерно половину всех наблюдений, а другая половина имеет органическую природу, будучи связанной с морфологическими повреждениями гипоталамо-гипофизарной области. Вместе с тем нужно признать, что четко разделить ЦНД на функциональный и органический невозможно. Известно, что начало ЦНД нередко связано с неспецифической инфекцией - гриппом, корью, ветрянкой, пневмонией, тифом и т.д. При этом у большинства таких больных на аутопсии не удается обнаружить морфологические изменения в соответствующих структурах головного мозга. В этой связи логично предположить, что инфекционный или любой другой этиологический фактор играет роль триггера, реализующего генетически обусловленную функциональную неполноценность этих структур. Степень последней можно уточнить с помощью дегидратационной пробы, в ходе которой контролируют наличие или отсутствие положительной корреляции между осмолярностью плазмы и мочи (см. рис.), что отражает секрецию АДГ и его активность. Проба позволяет дифференцировать четыре типа ЦНД. При первом типе имеется незначительное повышение осмолярности мочи в ответ на рост осмолярности плазмы, что свидетельствует о практически полном отсутствии АДГ. Для ЦНД второго типа характерен ступенеобразный рост осмолярности мочи, что указывает на нарушение осморецепторного механизма стимуляции секреции АДГ. При ЦНД третьего типа секреция АДГ в ответ на стимуляцию запаздывает, а четвертый тип характеризуется сниженным секреторным ответом. Не вызывает сомнений и сугубо органический вариант ЦНД, например травматической природы. Имеется в виду не только черепно-мозговая травма в общепринятом смысле, но и нейрохирургическое вмешательство, в частности гипофизэктомия. Удаление гипофиза, как правило, сопровождается тяжелым синдромом полиурии-полидипсии, но прогноз у большинства таких пациентов благоприятный, так как повреждение гипофиза или его ножки не ведет к ретроградной атрофии соответствующих ядер гипоталамуса. Поэтому в течение 3-4 месяцев такой несахарный диабет обычно ремиттирует. Хуже прогноз ЦНД после лучевой терапии, которую часто предпринимают по поводу опухоли или дисфункции гипоталамо-гипофизарной области. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер очень чувствительны к лучевому воздействию, поэтому развивающийся в таких случаях несахарный диабет обычно носит стойкий, необратимый характер. ЦНД опухолевого генеза чаще всего обусловлен супраселлярными новообразованиями (краниофарингиома, пинеалома), редко - метастатическим поражением гипоталамуса. Интраселлярные опухоли гипофиза, по изложенной выше причине, ЦНД обычно не вызывают. И только при распространении таких опухолей за пределы турецкого седла, с инвазией в гипоталамус, появляется несахарное мочеизнурение. Сосудистые нарушения (ишемия, кровоизлияние, аневризма, серповидно-клеточная анемия), как и гранулематозный процесс (туберкулез, саркоидоз, сифилис, гистиоцитоз, эозинофильный гранулематоз), весьма редко являются причинами ЦНД. Не исключена возможность иммунопатологического механизма развития ЦНД в результате аутоиммунной деструкции определенных гипоталамических ядер или вследствие образования антител к АДГ. Патогенез ЦНД связан с двумя механизмами - нарушением синтеза АДГ и/или нарушением его секреции. Кроме этих, самых частых патогенетических форм ЦНД, которые практически невозможно дифференцировать между собой, существуют две другие - синтез биологически неактивного АДГ и генетически детерминированная функциональная неполноценность нейрофизина, не просто выполняющего транспортную функцию, но и являющегося своеобразным катализатором действия АДГ. Однако оба последних патогенетических варианта ЦНД считаются казуистикой. Почечный несахарный диабет (ПНД) тоже имеет множество причин, но также только два механизма развития. Первый - это уменьшение осмотического градиента в дистальных канальцах нефрона. Второй связан с нарушением чувствительности этих канальцев к АДГ. Первый вариант, в свою очередь, имеет два подтипа, которые встречаются примерно с одинаковой частотой. При первом снижение осмотического давления в интерстициальном пространстве мозгового вещества почек происходит в результате нарушения транспорта ионов К+ и Nа+. При втором первоначально повышается осмолярность первичной мочи за счет увеличения концентрации кристаллоидных или коллоидных осмогенов (глюкоза, Са2+, мочевина, декстраны и т.д.). По этиологии ПНД может быть органическим (нефрит, нефротоксикоз), "диетическим" (ограничение cоли, недостаток калия, белковое голодание), ятрогенным (диуретики, препараты лития и кальция). Этиология второй патогенетической разновидности ПНД - недостаточной реакции почек на АДГ - тоже многообразна. Первичный идиопатический ПНД связан с врожденным дефектом аденилатциклазы или цАМФ в эпителии дистальных канальцах почек, в связи с чем они не реагируют на АДГ. Это неизлечимая патология, к счастью редкая. Значительно чаще наблюдается вторичная нечувствительность почек к АДГ, сопровождающая обструктивную уропатию, трансплантацию почки, гипокалиемию, гиперкальциемию, длительное назначение препаратов лития, нефротоксикоз и органические почечные синдромы (нефрит, амилоидоз). Уже отмечалось, что каждая из двух патогенетических форм ПНД связана с множеством причин. В свою очередь, многие этиологические варианты ПНД реализуются одновременно обоими патогенетическими механизмами. Указанные обстоятельства крайне затрудняют диагностику ПНД, а главное - выбор наиболее эффективного метода лечения. С точки зрения базового патогенетического механизма психогенная полидипсия (ПП) идентична ПНД, поскольку оба состояния связаны с водной полиурией, то есть с повышенной экскрецией воды почками. Однако этиология этих синдромов и последовательность процессов, ведущих к развитию полиурического синдрома, в корне различны, что не только оправдывает разделение этих состояний, но и делает его необходимым и обязательным. При ПП первичным нарушением является умышленное и длительное потребление большого количества жидкости, на фоне чего развивается вторичная полиурия. Несахарный диабет, напротив, первично связан с полиурией, а жажда и полидипсия возникают вторично. К сожалению, точно установить из анамнеза последовательность событий весьма трудно, а клинико-лабораторные данные очень скоро становятся идентичными. В то же время лечение этих синдромов совершенно разное. Отсюда большая сложность и важность их дифференциальной диагностики. Этиология большинства случаев синдрома ПП, очевидно, относится к сфере психопатологии. Вместе с тем психогения, несомненно, не единственная причина этого синдрома. Повышенный прием жидкости может быть связан с климатическими, этническими, социальными и другими факторами и привычками, заболеваниями, сопровождающимися сухостью слизистой рта и зева (сахарный диабет, синдром Шегрена), или приемом определенных лекарств (тиоридазин, атропин, клофелин). Полиурия на фоне избыточного поглощения воды вначале обусловлена повышением скорости и объема клубочковой фильтрации вследствие возрастающего ОЦК. Однако уже через 3-4 дня, на фоне усиленной фильтрации, происходит вымывание электролитов и белка из клеток канальцевого эпителия, а также из интерстициального пространства нефрона. В результате уменьшается осмотический градиент между этим пространством и первичной мочой, а значит, способность нефрона к реабсорбции воды. В сущности, речь идет о развитии аутоятрогенного почечного несахарного диабета, патогенез которого рассмотрен выше. К счастью, такая аутоятрогения - явление исключительно редкое. Патогенез сольвентной полиурии (СП) двоякий. Первый механизм связан с избыточным поступлением в кровоток и усиленным выделением почками различных растворимых субстанций (сольвенты) электролитной и неэлектролитной природы. При этом концентрация сольвента в моче дистального отдела нефрона повышается, следовательно, возрастает осмотическое давление мочи, а значит, уменьшается осмотический градиент между мочой и интерстициальным пространством нефрона. Таким образом, здесь мы опять имеем дело с транзиторной почечной полиурией или с почечным несахарным диабетом. В основе данного механизма развития полиурии лежит компенсаторная реакция, обозначаемая как "осмотический диурез". Последний возникает при декомпенсированном сахарном диабете, избыточном употреблении поваренной соли, сахара, соды, а также при массивной инфузии соответствующих растворов. В клинической практике осмотический диурез, вызываемый инфузией растворов маннита или мочевины, широко используется как средство дегидратационной терапии. Для этой формы сольвентной полиурии характерны нормальное или несколько повышенное артериальное давление (АД), увеличение ОЦК, высокая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и отсутствие отеков. Второй патогенетический вариант сольвентной полиурии связан с повышенным почечным клиренсом сольвентов без предшествовавшего повышения их концентрации в крови. Речь, таким образом, идет о функциональном или морфологическим повреждении нефрона, когда он частично утрачивает способность к реабсорбции тех или других сольвентов. Такой механизм полиурии характерен для постобструктивной уропатии, сольтеряющего нефрита (синдром Дебре - де Тони - Фанкони), ХПН, гипоальдостеронизма различной этиологии. Этот же механизм лежит в основе действия неосмотических диуретиков. Отличительными чертами сольвентной полиурии являются сниженные АД и ОЦК, склонность к ортостатической гипотонии, сердечной недостаточности и отекам, высокий азот мочевины крови, уменьшение СКФ. Клиника и диагностика Основные клинические проявления всех четырех этиопатогенетических вариантов НД одинаковы. Это полидипсия, полиурия и жажда. В зависимости от этиологии и длительности синдрома клиника дополняется такими симптомами, как сухость кожи и слизистых, периферические или тотальные отеки, артериальная гипотония или гипертензия, аритмия сердца, нарушения нервно-мышечной возбудимости по типу мышечной слабости или, напротив, судорожного синдрома. Именно кардиальные нарушения и миопатический синдром, связанные с сопутствующим электролитным дисбалансом, дают повод рассматривать НД как ургентный эндокринно-метаболический синдром. Наименее сложную задачу представляет диагностика сольвентной полиурии. Быстрому распознаванию, во-первых, способствуют анамнестические данные о пероральном приеме или инфузии какого-либо сольвента, во-вторых, - относительно легкое клиническое течение (полидипсия и полиурия не более 5 л за сутки при отсутствии неутолимой жажды и симптомов эксикоза). В-третьих, при сольвентной полиурии относительная плотность и осмолярность мочи, как правило, не ниже 1010 и 300 мосм/л, соответственно, тогда как при водной полиурии эти показатели не превышают 1005 и 200 мосм/л. Кислая реакция мочи исключает бикарбонатный диурез, а определение в суточной моче натрия, кальция, глюкозы, мочевины и других веществ верифицирует диагноз. Напротив, патогенетическая диагностика трех вариантов водной полиурии - ЦНД, ПНД и ПП - очень трудна. Эти синдромы практически невозможно дифференцировать ни по клинике, ни по анамнезу. Более того, в некоторых случаях на клинической основе нельзя судить с определенностью даже о наличии соответствующей патологии. Речь идет о так называемой стертой, или асимптоматической, форме несахарного диабета, когда полиурии по существу нет (есть только небольшая никтурия), а жажда и полидипсия возникают только при резком ограничении доступа к воде. Такая легкая форма НД, очевидно, представляет лишь академический интерес, иными словами, она не имеет существенного клинического значения. Впрочем, иногда на клинической основе трудно диагностировать и тяжелый несахарный диабет. Это те случаи, когда ЦНД или ПНД сочетаются с низкой чувствительностью гипоталамического центра жажды, в связи с чем пациент не реагирует адекватной полидипсией на возрастающую гиперосмолярность крови и на эксикоз. Подобное сочетание часто имеется у лиц пожилого и старческого возраста. Такие случаи не только исключительно сложны в диагностическом и лечебном плане, они представляют реальную угрозу для жизни больного. Итак, клиническая картина психогенной полидипсии и обеих форм несахарного диабета практически идентична. Некоторое дифференциально-диагностическое значение может иметь то обстоятельство, что при несахарном диабете сразу появляется никтурия, в то время как в начале психогенной полидипсии она, естественно, отсутствует. Однако это различие кратковременное и трудноуловимое, поэтому имеет ограниченное диагностическое значение. Базовые лабораторные симптомы трех разновидностей водной полиурии (низкая относительная плотность и осмолярность мочи) для дифференциальной диагностики неинформативны. Определение концентрации АДГ в плазме крови в известной мере помогает верифицировать только ЦНД, но не позволяет дифференцировать ПНД и психогенную полидипсию. В начальной стадии психогенной полидипсии, так же как в некоторых случаях ПНД, можно зафиксировать умеренную гипонатриемию и увеличение ОЦК, в то время как ЦНД всегда сопровождается гипернатриемией и сокращением ОЦК. Однако эти признаки так же, как отсутствие никтурии, транзиторны и трудноуловимы. Самым надежным способом дифференциальной диагностики трех форм водной полиурии является двухступенчатая комбинированная функционально-фармакологическая проба с лишением воды и последующим введением вазопрессина (АДГ). Первую часть пробы - лишение воды - можно использовать в качестве скрининг-теста на выявление субклинических форм несахарного диабета, а также для дифференциальной диагностики четырех типов ЦНД. Проба с сухоядением (лишение воды). Утром в день проведения пробы пациента взвешивают, фиксируют ЧСС и АД и определяют осмолярность плазмы крови и мочи. Определение осмолярности - ключевой тест пробы, который предпочтительнее выполнять с помощью специального аппарата (осмометр). Если же прямая осмометрия недоступна, осмолярность плазмы (ОП) и осмолярность мочи (ОМ) вычисляют следующим образом: ОП (мосм/л) = 2 [сыв. К+ (ммоль/л) + сыв. Na+ (ммоль/л)] + гликемия (ммоль/л) + сыв. мочевина (ммоль/л). ОМ мосм/л = 2 последние цифры относительной плотности мочи умножить на 33,3. После того как проведено указанное стартовое обследование, пациент прекращает пить и есть пищу, содержащую много жидкости. Сухая пища разрешается. За пациентом непрерывно наблюдают, каждый час контролируя и фиксируя перечисленные параметры. Проба немедленно прерывается, если масса пациента снизилась более чем на 3%, а также при появлении клинических признаков тяжелой дегидратации и гиповолемии. Основными контрольными параметрами пробы служат осмолярность мочи и плазмы крови. В норме через 2-4 часа осмолярность мочи увеличивается до уровня осмолярности плазмы (300 мосм/л), затем продолжает расти и через 4-6 часов достигает 800-1000 мосм/л. При несахарном диабете исходная осмолярность мочи очень низкая (50-200 мосм/л), в процессе "безводной" пробы не повышается до уровня осмолярности плазмы, а спустя 3-4 часа наступает плато - колебания осмолярности в почасовых пробах мочи не превышают +30 мосм/л. После этого пациенту подкожно вводят 5 ЕД десмопрессина и спустя час вновь исследуют осмолярность мочи. При ЦНД осмолярность мочи резко возрастает, а при почечном несахарном диабете и длительной психогенной полидипсии она существенно не изменяется. Для разграничения психогенной полидипсии и почечного несахарного диабета больному в течение нескольких дней назначают диету с повышенным содержанием соли и белка либо многократную инфузию соответствующих растворов, после чего пробу повторяют. При психогенной полидипсии в результате проведенного лечения восстанавливается нарушенный осмотический градиент в почках, и показатели пробы улучшаются. С помощью указанной пробы далеко не всегда удается дифференцировать многочисленные формы несахарного диабета. Кроме того, что нарушения водно-электролитного баланса могут возникать на фоне различных эндокринопатий, соматической патологии либо в связи с применением перечисленных выше лекарственных препаратов, существуют смешанные формы СПП, когда сочетается ЦНД и ПНД или когда у больного с психогенной полидипсией имеется дефицит АДГ. Более того, в некоторых случаях нарушение секреции АДГ носит перемежающийся характер, когда снижение секреции спонтанно переходит в повышение, сопровождающееся развитием транзиторного синдрома Пархона. Таким образом, диагностика несахарного диабета - трудоемкий, многоступенчатый и длительный процесс, включающий использование большого арсенала лабораторных, инструментальных и интроскопических методов. Лечение Препаратом выбора при лечении ЦНД является синтетический (генно-инженерный) аргинин-вазопрессин (десмопрессин; 1-дезамино-8,D). Растворимая форма препарата применяется либо интраназально, по 1-2 капли (10-20 мкг) 1-2 раза в день, либо подкожно, 5-10 ЕД 2-3 раза в день. Таблетированная форма содержит в 1 таблетке 100 или 200 мкг. Дозу подбирают индивидуально. Она составляет от 1 до 3 таблеток в день. Масляный раствор вазопрессина пролонгированного действия, вазопрессин таннат, вводят внутримышечно, в дозе 2,5-5 ЕД, предварительно слегка подогрев и тщательно взболтав ампулу. В случаях относительно легкого течения ЦНД (тип 2, 3, 4) можно использовать противосудорожный препарат финлепсин (тегретол), в дозе 200-600 мг 2 раза в день, клофибрат по 500 мг 4 раза в день или хлорпропамид 200-300 мг 1 раз в день. При нефрогенном НД применяют гипотиазид 50-100 мг в сутки или другие диуретики, усиливающие экскрецию натрия. Это лечение требует обязательного ограничения в пищевом рационе соли и постоянного контроля сывороточного калия. Своевременная диагностика и эффективная терапия НД необходимы не только для улучшения качества жизни больных, но и в целях профилактики атонии мочевого пузыря с последующим гидронефрозом. Адекватное лечение особенно актуально для пожилых людей, у которых вследствие нарушения функции центра жажды имеется реальная опасность тяжелой дегидратации с повреждением ЦНС и даже с летальным исходом. Вячеслав ЛУКЬЯНЧИКОВ, профессор. Лана КОРОЛЕВСКАЯ, главный врач, кандидат медицинских наук. ЦКБ МПС № 6. |