ГЕМОФИЛИЯ У ДЕТЕЙ

Гемофилия - сцепленное с полом заболевание, вызванное наследственным дефицитом плазменных факторов свертывания крови VIII или IX - важнейшего звена в системе свертывания крови. Главный компонент факторов VIII и IX кодируется геном, локализованным в x-хромосоме, поэтому болеют гемофилией исключительно мальчики, а носителями дефектного гена являются женщины.

Термин "гемофилия" предложен Shonlein в XIX веке, хотя ее описания известны с глубокой древности. Обязательного учета гемофилии не ведется, учитывается лишь обращаемость во время кровотечений. Поэтому значительная часть страдающих гемофилией в легкой степени остается не учтенной. Численность действительно больных гемофилией гораздо больше числа обращающихся за помощью.

Выделяют классическую гемофилию, или гемофилию А (ГА), обусловленную дефицитом фактора VIII; гемофилию В (ГВ), или болезнь Кристмасса - дефицит фактора IX и гемофилию С (ГС) - дефицит фактора XI плазмы. Описаны у детей и взрослых приобретенные дефициты факторов VIII и IX при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, связанные с появлением антител к этим факторам.

Генетика

Распространенность гемофилии в большинстве стран составляет 15-20 на 100 тыс. мужчин или 1:10 тыс. новорожденных мальчиков. В России такой статистики нет. Гемофилия С встречается часто на Ближнем Востоке (Йемен, Израиль), в двух крупных изолятах Великобритании среди евреев-ашкенази ГС составляет около 4%, в других регионах мира частота ГС не превышает 1%. Bo всем мире число больных гемофилией неуклонно увеличивается, что связано с прогрессом в лечении, достижением больными репродуктивного возраста. Наследственный (семейный) характер заболевания имеют 70-80% больных, остальные - спорадический. Мутации в гене возникают в сперматогенезе в 3-5 раз чаще, чем в оогенезе. Это означает, что в 80-86% спорадических случаев гемофилии матери являются носителями мутации, возникшей в зародышевых клетках их отца. Обнаружена четкая корреляция между возрастом отца и вероятностью получения от него мутации дочерью-носительницей (средний возраст отца составлял 40 лет).

Все дочери больных гемофилией являются облигатными носителями аномальных генов, все сыновья здоровы. Вероятность того, что сын носительницы гемофилии будет болен гемофилией, составляет 50%, как и вероятность, что ее дочери получат свойства носителя. Гемофилия у женщин встречается очень редко, в случае брака больного гемофилией с женщиной-носительницей гена гемофилии, при синдроме Тернера, полной или частичной моносомии по x-хромосоме.

Клинически выраженные кровотечения развиваются только у больных гемофилией. У женщин-носителей, имеющих нормальный ген на второй (аллельной) x-хромосоме, кровотечений нет. Теоретически коагулянтная активность VIII и IX фактора у носительниц аномального гена равна 50%, поэтому симптомы кровоточивости отсутствуют либо слабо выражены. Выраженность геморрагического синдрома у больного гемофилией и тяжесть заболевания зависят от уровня антигемофильных факторов (АГФ), определяемых лабораторно. Как правило, у больных одной семьи клинические проявления и уровень факторов сохраняются на одном уровне пожизненно. Выделяют тяжелую, среднетяжелую, легкую, стертую формы заболевания. У здоровых лиц уровень АГФ VIII и IX колеблется от 50% до 150%, а процентное соотношение разных по тяжести форм гемофилии, по разным данным, следующее: тяжелая гемофилия - 50-70%, среднетяжелая - 15-30%, легкая - 15-20%. Клинически тяжесть заболевания не всегда соответствует уровню дефицитного фактора.

При тяжелой гемофилии уровень факторов VIII и IX составляет менее 3%, при уровне менее 1% заболевание оценивают как очень тяжелое. Для таких больных характерны спонтанные кровотечения без отчетливой связи с травмой.

При среднетяжелой форме (уровень АГФ от З% до 5%) кровотечения возникают при небольшой травме, имеют "отсроченный" период после травмы. При легкой (уровень АГФ - от 5% до 15%) кровотечения возникают при отчетливой травме, после хирургических вмешательств.

Стертая или латентная гемофилия (уровень АГФ от 15% до 50%) проявляется кровотечениями после серьезных травм или больших операций.

Диагностика

Клинически определить вид (тип) гемофилии А, В или С невозможно, для этого проводят специальные лабораторные тесты.

Определение носительства гемофилии А основано на исследовании полиморфизма ДНК. Точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его семьи. Второй метод - определение свертывающей активности фактора VIII и использование отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части. Таким образом может быть идентифицировано 91-99% носителей гемофилии. Используется также прямой метод определения мутации гена фактора VIII в 22-м интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40-50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям.

Мутации гена фактора IX более легко идентифицируются генетически. Гемофилия В также может быть определена путем измерения активности плазменного фактора IX в 60-70% случаев.

Пренатальная диагностика гемофилии может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10-12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15-й недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности АГФ VIII у плода берут пробы крови на 20-й неделе беременности. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника менее применима для диагностики гемофилии В.

Общая частота осложнений у матери и плода при амниоцентезе, пункции ворсин хориона составляет 0,5-1% и 1-2%, соответственно. Взятие крови плода более сложно, потеря плода может быть в 1-6% случаев. Поэтому все перечисленные исследования проводятся с согласия супружеской пары. Пренатальная диагностика важна для предупреждения опасного для здоровья и жизни младенца внутричерепного кровотечения во время родов. Постнатальная диагностика гемофилии основывается на удлинении времени свертывания цельной крови или, более точно, на удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальном времени кровотечения и протромбинового времени. После этих ориентировочных тестов определяется активность АГФ VIII и IX с помощью специальных пробирочных или автоматических методов. С целью дифференциальной диагностики гемофилии с болезнью Виллебранда рекомендуется определять антиген факторов VIII и IX, особенно при легкой гемофилии. В отличие от болезни Виллебранда, которая тоже относится к врожденным коагулопатиям, уровень антигена факторов VIII и IX у больных гемофилией нормальный. В настоящее время во избежание ошибок предпочтение отдается автоматическим методам определения указанных показателей с тестированными реагентами.

Клиническая картина

У новорожденных гемофилия может быть заподозрена при обширной кефалогематоме при физиологических родах, кровотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций, обрезания крайней плоти. Характерной особенностью "гемофильного" кровотечения является его отсроченность во времени, поздний характер (спустя несколько часов после события).

При лабораторном обследовании труднее диагностируется гемофилия В, поскольку в первые месяцы жизни уровень фактора IX снижен и у здоровых детей. По нашим наблюдениям, у 16% новорожденных при тяжелой гемофилии были геморрагические симптомы, у части из них при ретроспективном анализе заболевания. В грудном возрасте геморрагический синдром может проявиться подкожными гематомами при попытке ребенка вставать в кроватке, ходить, подслизистыми кровоизлияниями при прорезывании зубов.

Первые кровоизлияния в суставы также возможны в грудном возрасте. Примерно 1/3 детей, по нашим данным, в грудном возрасте при тяжелой гемофилии уже имели клинические симптомы заболевания.

С увеличением двигательной активности детей наиболее частым видом кровотечений становятся кровоизлияния в суставы и мышцы. Сегодня от 10% до 15% подростков и 3/4 взрослых, больных гемофилией, имеют хроническую гемофильную артропатию 1-2 и более суставов в странах, где не проводятся своевременная диагностика, адекватное лечение и профилактика, и больные получают заместительную терапию по обращаемости.

У части детей школьного возраста третьим по частоте видом кровотечений при гемофилии является почечное, иногда это единственный эпизод, у других детей он повторяется неоднократно. У 40-50% детей наряду с дефектом свертывания имелись различные аномалии мочевыделительной системы: поясничная и тазовая дистопии почки, удвоение чашечно-лоханочной системы, подковообразная почка, нарушение ротации почек, признаки дизэмбриогенеза, патологическая подвижность, синдром Фрейли, признаки дисметаболической нефропатии. В связи с этим детям с повторными эпизодами макрогематурии, при отсутствии указаний на травму, следует проводить УЗИ почек и внутривенную урографию, исследовать суточную мочу на кристаллурию, чтобы провести соответствующую коррекцию лечения.

Следующими по частоте являются кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые, желудочно-кишечные.

Кровотечениями высокого риска для здоровья и жизни являются кровотечения в ЦНС - внутричерепные и спинномозговые, ретрофарингеальные и ретроперитонеальные. Кровотечения, вызывающие поражение периферических нервов связаны с кровоизлияниями в пояснично-подвздошную мышцу (бедренный нерв), мышцы плеча (срединный и локтевой нервы), икроножную мышцу (большеберцовый нерв), ягодицы (седалищный).

Лечение

Получение в 80-е годы XX столетия очищенных концентратов АГФ VIII и IX радикально изменило тактику и возможности лечения гемофилии, изменило качество и продолжительность жизни больных детей. Рано начатое лечение суставных кровотечений уменьшило степень и частоту деформирующих артропатий, а организация "домашнего" лечения, различные варианты амбулаторной помощи без госпитализации и лишения ребенка домашней опеки создали иной психологический климат в семье.

Общие принципы лечения больного гемофилией ребенка должны включать предварительный осмотр педиатром, гематологом, стоматологом, ортопедом желательно психологом и генетиком. Необходима координация действий всех специалистов. Должна быть составлена программа для каждого ребенка, определен вид геморрагического эпизода, при котором может быть оказана помощь на дому, амбулаторная или стационарная. При отсутствии кровотечений определяется частота обращений к специалисту для планового обследования (выявление инфицированности вирусами гепатитов, оценка функционального состояния печени). Один раз в год ребенок должен быть обследован на наличие ингибитора к факторам VIII или IX.

Заместительная терапия. В лечении больных гемофилией основным компонентом является своевременная адекватная заместительная терапия, восполняющая уровень дефицитного фактора.

Современная тактика лечения стала разрабатываться с конца 40-х годов прошлого века, когда началось фракционирование плазмы, были получены криопреципитат, препараты концентратов различных факторов плазмы, в том числе VIII и IX. Однако использование больших пулов (банков) донорской плазмы в производстве факторов привело в середине 80-х годов к инфицированию больных гемофилией ВИЧ в странах Западной Европы. В связи с возникшей проблемой все получаемые в настоящее время препараты подвергают различным видам инактивации вирусов: сухой и влажной термической обработке, обработке химическими детергентами (растворителями). Следующим этапом было получение высокоочищенных концентратов факторов с использованием моноклональных антител (MAT) и, наконец, использование генноинженерных технологий и получение рекомбинантных препаратов. Таким образом, был исключен риск передачи опасных вирусных инфекций (гепатитов, ВИЧ, ЦМВ).Однако некоторые вирусы (гепатит А, парвовирус В19) не имеют липидной оболочки и поэтому не разрушаются при указанных технологиях. Возможна передача их с препаратами факторов VIII и IX.

Среди методов лечения больных гемофилией применяются следующие: лечение по факту возникшего кровотечения (по обращаемости), лечение на дому и профилактика.

Наиболее прогрессивный из этих методов - профилактический. Его целью является поддержание дефицитного фактора на уровне около 5% от нормы, что предупреждает кровоизлияние в суставы и мышцы. Профилактическое лечение в странах Западной Европы продолжается более 30 лет. Начинают его обычно в возрасте от 1-2 лет или сразу после первого гемартроза. Вводятся препараты 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (более продолжителен период выведения фактора IX) из расчета 25-40 МЕ/кг массы тела. Длительность профилактического лечения зависит от необходимости сохранения суставов в режиме гемостатической защиты и хорошего функционального состояния и может составлять от нескольких месяцев до нескольких десятилетий. Опыт такого лечения имеется в Швеции, Дании, Великобритании и других странах. Наблюдения показали, что у детей и взрослых при этом отсутствует поражение суставов, пациенты полностью социально адаптированы, могут заниматься спортом. Большим недостатком профилактического лечения является дороговизна получаемых концентратов: 90% стоимости лечения приходится на стоимость препаратов. Поэтому доступность профилактического лечения зависят от социального статуса родителей, экономических возможностей государства и развития страховой медицины. В нашей стране такой возможности нет, в том числе в связи с отсутствием высокоочищенных концентратов факторов VIII и IX. Число детей, находящихся на профилактическом лечении, составляет небольшой процент от числа нуждающихся Хотя, если оценивать в перспективе стоимость последующего содержания инвалидов с детства, безусловно, отдать предпочтение следует профилактическому лечению.

Наиболее распространенным в развитых странах мира является метод лечения на дому. Применяется при нетяжелых геморрагических кризах (носовые, десневые, поверхностные ранения кожи, при первых симптомах кровотечения в сустав после ушиба). Предварительно родителей обучают правилам введения препарата, технике внутривенных пункций, оказанию помощи при появлении аллергической реакции. Правилом являются сообщение родителей в соответствующий центр (отдел) о появлении кровотечения у ребенка, согласование вводимой первой дозы препарата, даты окончания лечения.

Лечение на дому позволяет немедленно ввести препарат, предупредить нарастание гемартроза и кровотечения в мышцу, меньше травмировать ребенка. Наконец, она является более экономным, так как при рано начатом лечении уменьшается расход препарата. Вариантами лечения на дому являются выездные бригады, оказывающие помощь больным, фактически по обращаемости. Лечение по факту возникновения кровотечения остается наиболее распространенным методом лечения больных гемофилией в странах с недостаточным обеспечением средствами заместительной терапии. Большинство детей страдают прогрессирующей артропатией, являются инвалидами, социально дезадаптированы. Использование криопреципитата, концентрата нативной плазмы, свежезамороженной плазмы (СЗП) ведет к тому, что частота носительства вирусов гепатита С и В остается высокой. Наблюдаемые нами дети, получавшие до 90-х годов прошлого века вышеназванные препараты, были носителями вирусов гепатита С и В в 56% случаев. Ни один ребенок, получающий концентраты факторов VIII и IX, не инфицирован вирусами гепатитов. В настоящее время известно большое количество различных препаратов факторов VIII и IX разной степени очистки и способов обработки плазмы. Терапия эпизодов кровотечения имеет некоторые отличия при гемофилии А и В: при остром гемартрозе доза факторов VIII должна быть 25 ед/кг каждые 12 часов. Если сустав остается болезненным, лечение продолжается еще 2 дня. При гемофилии В доза фактора IX 15 ед/кг каждые 24 часа, далее - как при гемофилии А. При той и другой форме рекомендуется преднизолон коротким курсом 2-1 мг/кг в течение 3 дней. При повторных кровоизлияниях в сустав, на фоне текущего синовиита, артропатии, недостаточном эффекте проводимой терапии или невозможности адекватной терапии следует решать вопрос с ортопедом-гематологом о более агрессивном лечении - медикаментозной или хирургической синовэктомии. При кровотечениях в мышцу применение заместительной терапии может быть более длительным, поскольку особенностью кровотечений является "подливание" в нее после расширения режима и отмены фактора.

Одновременно с заместительной терапией при гемартрозе и мышечном кровотечении должно быть назначено дополнительно физиотерапевтическое лечение. В результате комплексной терапии, сокращается пребывание ребенка в стационаре, уменьшается риск формирования хронических синовиитов и артропатий. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме - 2-3 процедуры по 8-10 минут ежедневно, что позволяет проводить повторные курсы УВЧ в течение года на один и тот же очаг поражения. Учитывается противовоспалительное, бактериостатическое и болеутоляющее действие электрического поля УВЧ. После УВЧ и купирования болевого синдрома и отека последовательно могут быть использованы электро- и фонофорез гидрокортизона сукцината, димексида. При остаточных явлениях кроме фонофореза желательно использовать магнитотерапию (ежедневно в течение 10-12 дней). Все процедуры проводятся на фоне заместительной терапии факторами, криопреципитатом. После окончания физиотерапевтического лечения показана ЛФК.

При гемартрозе со значительном увеличением сустава, резко выраженной болевом синдроме может быть показана пункция сустава, с целью декомпрессии проводится аспирация крови с последующим введением в сустав кортикостероидных гормонов (гидрокортизон, дипроспан и др.) с противовоспалительной, гемостатической, рассасывающей целями, так как полного рассасывания излившейся крови из крупного сустава не происходит, что становится одной из причин синовиита. При повторных гемартрозах, в том числе на фоне хронического синовиита, может быть проведен курс внутрисуставных введений кортикостероидов в количестве 3-5 через 1-2 дня под прикрытием АГФ.

Эпизоды макрогематурии требуют заместительной терапии фактора VIII по 50 ед/кг каждые 12 часов, при отсутствии эффекта лечение продолжается еще 3-5 дней в сочетании с преднизолоном по 2-1 мг/кг в течение 3-5 дней. При гемофилии В тактика лечения такая же, но доза фактора IX может быть 25 ед/кг. Ингибиторы фибринолиза (Е-аминокапроновая кислота, транэксамовая кислота) не следует применять при почечных кровотечениях из-за опасности формирования внутрипочечных тромбов и развития ОПН. Лечение при почечном кровотечении следует проводить в стационаре.

При кровотечениях носовых, из полости рта рекомендуемая доза фактора VIII 25 ед/кг, фактора IX - 15 ед/кг. Учитывая высокий уровень плазминогена (плазмина) в слизистой полости рта после ранения, обязательно назначение ингибиторов фибринолиза - Е-АКК 100 мг/кг каждые 6 часов орально, транэксамовой кислоты 50 мг/кг также через каждые 6 часов. Каждый из препаратов назначается на 7 дней. При носовом кровотечении следует избегать тугой тампонады (удаление такого тампона может сопровождаться кровотечением). У ребенка, больного гемофилией, необходимо проводить своевременную санацию зубов, чтобы избежать кровотечений. Пища должна быть протертой и не горячей до эпителизации слизистой оболочки полости рта.

При желудочно-кишечных кровотечениях доза фактора VIII не менее 50 ед/кг каждые 6 часов в течение 5 дней, при гемофилии В - 25 ед/кг в таком же режиме. Следующие 4 дня доза остается прежней, увеличивается интервал до 12 часов при ГА и до 24 часов при ГВ. Ребенка с желудочно-кишечным кровотечением следует госпитализировать и под защитой АГФ провести эндоскопическое исследование для определения топики кровотечения. Это могут быть эрозивный эзофагит, гастродуоденит, острые язвы желудка или язвенная болезнь 12-перстной кишки. В случае обнаружения перечисленных причин кровотечения наряду с заместительной терапией назначается соответствующее лечение.

Как уже указывалось выше, большой риск представляют кровотечения в ЦНС. Ребенка следует госпитализировать. Заместительная терапия проводится фактором VIII в дозе 50-75 ед/кг каждые 6-8 часов в первые сутки, затем каждые 12 часов 8 дней при ГА и 3 дня при ГВ. Далее каждые 12 часов в течение недели при ГА и каждые 24 часа в течение 12 дней при ГВ. Обязательны консультация невролога, нейрохирурга, проведение компьютерной томографии головного мозга для решения вопроса об оперативном лечении.

При внутричерепных кровотечениях показана дегидратация (диакарб, триампур), противосудорожные препараты, ингибиторы фибринолиза.

Ретрофарингеальные и ретроперитонеальные кровотечения требуют госпитализации. Рекомендуемая доза факторов VIII и IX составляет 50 ед/кг каждые 12 часов в течение недели, далее до полного разрешения 1 раз в сутки в прежней дозе.

Из вспомогательных средств лечения используется синтетический аналог вазопрессина - десмопрессин в дозе 0,3-0,4 мкг/кг в 30 - 50 мл физиологического раствора внутривенно медленно (в течение 15-20 минут). Доказано, что этот препарат повышает уровень АГФ в 4 раза. Максимальный эффект отмечается через 1-1,5 часа. Если в течение 3 дней эффект отсутствует, продолжать лечение не следует. Кроме внутривенного способа введения десмопрессин может быть введен интраназально. Детям рекомендуется одна мерная доза - 150 мкг. Применение десмопрессина может сопровождаться бессимптомными приливами к лицу, гипонатриемией и судорожным синдромом у детей до 2-летнего возраста. Поэтому во время лечения рекомендуются ограничение жидкости, измерение диуреза.

Сопроводительными средствами лечения могут быть аналгетики, противовоспалительные препараты. Аналгетики содержат аспирин и антигистаминные препараты, которые угнетают агрегацию тромбоцитов, удлиняют время кровотечения, что может отрицательно влиять на гемостаз. О назначении кортикостероидов упоминалось выше. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) применять у больных гемофилией следует очень осторожно, поскольку они тоже обладают гипокоагуляционными свойствами.

У части детей, больных гемофилией, применяемые гемостатические препараты приводят к появлению циркулирующих антикоагулянтов - ингибиторов (антител), направленных против фактора VIII или IX. Чаще появление ингибитора регистрируется при тяжелой ГА в возрасте от 1 года до 10 лет. Прямой зависимости от частоты введения факторов, полученной дозы не установлено. Наличие ингибитора обнаружено у детей еще не леченных АГФ. Процент детей с осложнением течения гемофилии ингибитором колеблется от 5 (ГВ) до 25 (ГА). Необходимо определение ингибитора до начала заместительной терапии у каждого ребенка. Появление ингибитора у ребенка можно заподозрить по недостаточной эффективности применяемой расчетной дозы препарата, по появлению кровотечения иной локализации. Присутствие ингибитора в крови подтверждается специальным коагулологическим исследованием - Бетезда-тестом (Bethesda-test), который измеряется в ед/мл. Низким считается ингибитор в титре менее 10 ед/мл, высоким - более 10-50 ед/мл. Ингибитор может исчезнуть при отсутствии инфузий фактора через несколько недель, у некоторых детей -циркулировать до 6 месяцев и более. При низком титре ингибитора и серьезном, опасном для жизни кровотечении, применяется болюсная инфузия 100 ед/кг фактора VIII и уровень поддерживается применением фактора VIII в дозе 20 ед/кг/ч. Измерение фактора VIII должно проводиться через час после окончания болюсного введения и в дальнейшем ежедневно. При обычных суставных и внутримышечных кровотечениях следует вводить однократно двойную расчетную дозу фактора VIII.

У больных с высоким титром ингибитора фактора VIII используется несколько методов лечения:

1. Продолжительная инфузия фактора VIII, при которой антитела не успевают нейтрализовать весь вводимый фактор. Рекомендуется начальная доза фактора VIII 200 ед/кг; его уровень определяется через час от начала введения. Если необходимый уровень фактора не достигнут, а титр ингибитора остается выше 20 ед/мл, следует переходить к другой тактике.

2. Применяется концентрат протромбинового комплекса (КПК). Принцип применения КПК основан на активации фактора Х (Xa) в обход факторов VIII и IX с последующим формированием фибринового сгустка. Рекомендуемая начальная доза 75 ед/кг по фактору IX. Если гемостатический эффект не достигнут после 2-5 введений каждые 12 часов в течение 1-3 дней, следует переходить на другое лечение. Учитывая свойственный КПК тромбогенный эффект и возможное развитие тромбоза, ингибиторы фибринолиза не следует применять одновременно с КПК.

3. Широкое применение при ингибиторной гемофилии получил концентрат активированного протромбинового комплекса. Этот препарат содержит повышенный уровень активированных факторов VII (VIIa), X (Xa) и тромбина и эффективен у больных даже при высоком титре ингибитора (более 50 ед/мл). Начальная доза 75 ед/кг может быть повторена через 6-12 часов. При повторных инфузиях должен быть контроль за состоянием гемостаза, так как у взрослых описано развитие тромботических осложнений, в том числе инфаркта миокарда. Назначение антифибринолитических средств не показано.

4. В редких случаях при более высоком титре ингибитора применяется концентрат свиного фактора VIII. Препарат высокоочищенный, но существует риск развития антител против этого фактора примерно у 40% больных через неделю применения препарата.

5. В последние годы средством выбора является рекомбинантный фактор VII (VIIa). Он образует комплекс с тканевым фактором и, таким образом, активирует факторы IX и X, действует в месте повреждения, не вызывает системную активацию свертывания крови. Применяется для достижения гемостаза у детей с высоким уровнем ингибитора. Начальная доза - 90-120 мкг/кг. Поскольку полупериод биологической активности препаратов короткий, его приходится применять несколько раз через каждые 2 часа. Как правило, требуется 2-5 инфузий для получения гемостаза.

6. С целью снижения титра ингибитора может использоваться внутривенный иммуноглобулин. Курсовая доза составляет 2 г/кг, разделенная на 5 инфузий ежедневно, вводится капельно. 7. Вариантом лечения является плазмаферез.

Кроме перечисленных методов предложены несколько протоколов лечения ингибиторной гемофилии, где используется одновременно или последовательно иммуноглобулин, кортикостероиды, циклофосфан, циклоспорин А. Эти протоколы известны как Шведский и Боннский.

Частота появления ингибитора к фактору IX значительно меньше, чем при гемофилии А (менее 5%). При их появлении успешно используются концентрат активированного протромбинового комплекса и рекомбинантный фактор. Назначаемые дозы такие же, как при ГА.

Итак, в настоящее время решены проблемы выявления носительства гена гемофилии и пренатальной диагностики. Созданы современные средства заместительной терапии, безопасные относительно передачи ряда вирусных инфекций. Разработаны принципы лечения различных видов кровотечений. Применяются консервативные и хирургические методы коррекции гемофильных артропатий. Но практическое применение современных методов лечения ограничено высокой стоимостью препаратов. Остается проблемой устранение дефекта на уровне гена или его участка. Есть попытки переноса части гена, ответственного за синтез АГФ, в клетки-носители (фибробласты, гепатоциты, миоциты и т.д.), в которых синтезируются факторы VIII и IX. У этих клеток короткий срок жизни, синтез факторов прекращается, поэтому такой способ в клинике вполне мог бы заменить введение факторов только на время большой операции и длительного восстановительного лечения. Разрабатывались другие носители для факторов - липосомы, в которые помещали факторы, но время циркуляции оказалось коротким. Окончательно не решена проблема появления и элиминации ингибитора, поскольку установлено его присутствие до лечения АГФ. Предсказать длительность циркуляции ингибитора невозможно. Высказывается предположение, что появление ингибитора обусловлено не количественным дефицитом факторов, а синтезом неактивного и потому "чужого" белка.

Тамара ПЛАХУТА,

доцент кафедры пропедевтики

детских болезней РГМУ.

Людмила ЯКУНИНА,

профессор.

НИИ детской гематологии МЗ РФ.