Геморрагический микротромбоваскулит
Геморрагический микротромбоваскулит - иммунновоспалительное поражение мелких сосудов и капилляров. Это один из гиперергических васкулитов, протекающих с поражением кожи, суставов и внутренних органов.
Этиология. Нередко в конкретном случае выявить этиологический фактор практически не удается. По литературным данным, такими факторами могут быть вирусная и бактериальная инфекции (бета-гемолитический стрептококк группы А, микоплазмы, респираторные вирусы), различные, в том числе и пищевые, аллергены, укусы насекомых, ряд лекарств, вакцины.
Патогенез. Патогенез идет по типу немедленной иммунологической реакции 3-го типа. Под действием антигенов в крови вырабатываются антитела класса IgА, которые, соединяясь с этими антигенами, образуют циркулирующие иммунные комплексы. Последние, оседая на стенках мелких сосудов различных областей тела, ведут к их повреждению, гиперкоагуляции и тромбообразованию. Это приводит к нарушению микроциркуляции, повышению проницаемости сосудистой стенки с развитием геморрагического синдрома. Как правило, шоковым органом выступает кожа, хотя нередко таковыми могут быть микрососуды суставов, брюшной полости и почек.
Клинические проявления. Заболевание развивается внезапно, с появления симптомов общей интоксикации - повышается температура, ухудшается самочувствие, нарушается общее состояние. Степень интоксикационного синдрома различна - от легкой до резко выраженной. На этом фоне наиболее ярким является кожный геморрагический синдром, возникающий практически у 100% больных. Почти патогномонично начало болезни с симметричного поражения стоп и голеней. На коже этих областей появляется мелкая петехиальная сыпь. Сыпь именно геморрагическая - она не исчезает при надавливании. Элементы не зудят, иногда отмечается их болезненность или боль в области всей пораженной части кожи, развивается отечность последней. Диаметр пятен от 2 до 5 мм, в ряде случаев они сливаются, образуя геморрагические поля.
С течением времени пятна слегка приподнимаются над поверхностью кожи, некоторые из них трансформируются в узелки, пузырьки. Сыпь нередко распространяется на бедра, ягодицы, разгибательную поверхность предплечий, суставы. В ряде случаев наряду с геморрагической сыпью наблюдается сыпь типа крапивницы, многоформной эритемы, развивается феномен сетчатого ливедо.
Иногда процесс ограничивается поражением кожи (кожная форма заболевания). Сыпь может через несколько дней побледнеть, постепенно приобретает бурую окраску и исчезает, оставляя коричневатую пигментацию, которая проходит позднее.
К сожалению, это не означает завершения болезни. Даже кожная форма геморрагического микротромбоваскулита, имеет достаточно высокую склонность к рецидивирующему течению. Более того, нередки случаи, когда с самого начала заболевания наблюдается тенденция к тяжелому, затяжному и хронически рецидивирующему течению. В этих случаях сыпь перманентно и упорно рецидивирует - слегка бледнеет и тут же, несмотря на лечение и отсутствие видимой причины для этого, высыпает вновь.
Довольно часто болезнь не ограничивается поражением кожи и проявляется параллельным вовлечением в процесс ряда внутренних органов. Такие случаи называют кожно-висцеральными формами геморрагического микротромбоваскулита.
Опыт показывает, что в процесс могут втягиваться многие органы и ткани. По частоте поражаемости их можно расположить в следующем порядке: суставы, брюшная полость и кишечник, почки, сердце, ЦНС и т.д.
Суставной синдром присутствует довольно часто и проявляется симметричным артритом конечностей. Степень реакции бывает самая различная - от артралгий до артритов тяжелой степени с выраженной болью, отечностью, гиперемией, местной гипертермией, нарушением функций разной выраженности.
Абдоминальный синдром наблюдается у 50-70% больных. Он обусловлен геморрагиями во все слои кишечника, брыжейки, брюшины. Клинически это проявляется, прежде всего, болями в животе, которые обычно возникают остро, локализуются вокруг пупка, носят постоянный характер. Их выраженность может быть различной в зависимости от степени микроциркуляторных нарушений. Если васкулит микрососудов брюшины обширный и массивный, то могут наблюдаться симптомы перитонизма. Кроме болей процесс может проявиться расстройством стула и примесью крови к калу - развивается так называемый гемоколит. Бывает и серьезное кишечное кровотечение. Наблюдаются симптомы поражения желудка (тошнота, рвота).
Течение абдоминальных поражений нередко благоприятное - постепенно боли приобретают тупой характер, сходят на нет, нормализуется и стул. Однако могут быть и случаи тяжелого течения процесса, вплоть до развития микроперфораций и упорного рецидивирования абдоминального синдрома.
Примерно у половины больных возникает поражение почек, проявляющееся мочевым синдромом, напоминающим наблюдающийся при остром нефрите - достаточно выраженная протеинурия, микрогематурия и нередко цилиндрурия, хотя нередко преобладает именно гематурия. Типичные для острого нефрита отечный и гипертонический синдромы редки. В литературе можно встретить мнение, что поражение почек - признак последующего хронического течения васкулита. Все же довольно часто процесс в почках протекает относительно доброкачественно, симптомы идут на убыль и постепенно сходят на нет. В то же время у ряда больных наблюдается упорное течение почечной симптоматики.
Поражение сердца и ЦНС встречаются относительно редко. Они могут выражаться в картине перикардита, цефалгий, эписиндрома, признаков мелких геморрагий.
У некоторых больных с самого начала развивается тяжелая форма геморрагического васкулита с кожно-суставно-абдоминально-почечным синдромом и протекает, непрерывно рецидивируя.
Диагностика. Диагностика геморрагического микротромбоваскулита нередко опирается на клиническую картину, ибо практически нет лабораторных тестов, которые бы были патогномоничны для него. В анализах крови - признаки острофазовых воспалительных изменений - лейкоцитоз со сдвигом влево, повышенная (чаще умеренно) СОЭ, увеличенный титр антистрептолизина О, увеличение IgA в крови. Тесты по свертывающей системе, как правило, в норме. При вовлечении в процесс почек - в моче протеинурия, иногда значительная, гематурия, с преобладанием свежих эритроцитов, цилиндры, чаще гиалиновые. В случаях с абдоминальным синдромом и кровотечением - выявление темного стула (мелены) и положительный тест на скрытую кровь.
В обследовании больных применяются также и инструментальные методы. Гастро- и колоноскопии могут подтвердить наличие геморрагий, а иногда и эрозий в желудке и разных отделах кишечника.
Более или менее доказательным можно считать выявление повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови. Иммуногистохимическое исследование биопсированного участка кожи выявляет периваскулярные лейкоцитарные (гранулоцитарные) инфильтраты и отложение у IgА-содержащих иммунных комплексов.
Американская коллегия ревматологов считает, что некоторые из вышеприведенных симптомов могут быть трактуемы как критерии для постановки диагноза. Это пурпура, возвышающаяся над уровнем кожи при отсутствии нарушения тромбоцитарного звена связывающей системы крови, молодой возраст, боли в животе, кровотечение, гранулоцитарная инфильтрация стенок микрососудов. Если имеется два критерия и более, диагноз считается достоверным с чувствительностью и специфичностью более 85%.
Дифференциальная диагностика. Нередко диагностика затруднена и необходима дифференциация с целым рядом заболеваний. В первую очередь следует исключить тромбоцитопеническую пурпуру. Задача решается более или менее легко - у больных микротромбоваскулитом не выявляются тромбоцитопения, нарушение ретракции кровяного сгустка, удлинение времени кровотечения. Требуется также исключить и ДВС-синдром. Здесь на помощь врачу приходит отсутствие гипокоагуляции, отрицательные этаноловый тест и тест на продукты деградации фибриногена.
Достаточно серьезной является проблема дифференциации васкулита с криоглобулинемической пурпурой. Об этой пурпуре особенно следует думать в тех случаях заболевания, когда наряду с геморрагическим синдромом имеет место сетчатое ливедо и болезнь развивается в холодное время или на фоне переохлаждения. В дифференциальной диагностике помогает определение криоглобулинов в крови. Может помочь также выявление в крови вирусов гепатита В и С, что больше свидетельствует в пользу криоглобулинемии. При последней может иметь место также ложно положительная реакция Вассермана.
Лечение. Лечение геморрагического микротромбоваскулита - трудная задача. У достаточно большого числа больных болезнь рефрактерна к терапии, протекает периодически или даже постоянно рецидивирующе.
Прежде всего больным следует назначить гепарин. Желательно, разумеется, вводить фракционированные гепарины. Можно назначить на 2-3 недели (в зависимости от эффекта) надропарин внутривенно или подкожно. В шприце в 0,3 мл содержится 2850 МЕ, доза при массе тела 40-45 кг - 0,4-0,5 мл, 55-70 кг - 0,5-0,6 мл, 70-80 кг - 0,6-0,7 мл 2 раза в день (длительность 10-12 дней) или дальтепарин - 200 МЕ/кг, но не более 18000 МЕ (есть готовые шприцы с 2500 или 5000 МЕ; ампулы 10000 МЕ). Следует помнить, что при подкожном применении гепарины вводятся только под кожу живота на уровне пупка! Необходимо взять кожу в складку, ввести иглу под кожу горизонтально во всю длину и не отпускать кожу до окончания введения. Растирать нельзя!
Одним из лучших препаратов является сулодексид в дозе 600 ЛЕ парентерально (п/к, в/м или в/в) (600 ЛЕ содержится в 2 мл в ампуле и 250 ЛЕ в 1 капсуле). Его можно вводить внутримышечно, 15-20 дней, затем внутрь по 1 капсуле через 2 часа после еды 2 раза в день, 15-20 и более дней.
При применении фракционированных гепаринов контроль за свертываемостью крови не обязателен.
Если нет возможности применить дорогие фракционированные гепарины, применяют простой, нефракционированный гепарин. Его вводят по 5000 ЕД 4 раза в сутки строго под кожу живота, как указано выше. В этом случае необходим контроль времени свертывания крови (при удлинении времени свертывания крови более чем в 2 раза от исходного гепарин отменяют). Длительность применения - до 3 недель. Дозу гепарина снижают постепенно - по 100 ЕД/кг/сут каждые 2-3 дня. Одновременно следует ежедневно переливать свежезамороженную плазму по 250 мл в течение 3-5 дней.
Такую терапию необходимо дополнить антиагрегантной терапией: дипиридамол N по 75 мг 3 раза в сутки за час до еды или пентоксифиллин по 400 мг 3 раза в сутки. Одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту примерно 1 мг на 1 кг массы тела (обычно 1/4 часть официнальной таблетки в 500 мг) 1 раз в сутки, после еды. Вместо ацетилсалициловой кислоты может быть назначен тиклопидин по 250 мг 2-3 раза в сутки. Можно дать клопидогрел 75 мг (1 таблетку) 1 раз в сутки, независимо от еды, это один из лучших антиагрегантов. Рекомендуемым сочетанием является ацетилсалициловая кислота + клопидогрел.
Довольно сложен вопрос применения кортикостероидов. В стратегическом плане они представляются необходимыми для снижения повышенной проницаемости сосудов, укрепления сосудистой стенки, подавления образования иммунных комплексов. В то же время они повышают опасность желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому нужен дифференцированный подход к назначению этих препаратов. Назначать следует преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут или адекватную этому дозу дексазона (1 мг дексазона адекватен 5 мг преднизолона). В случаях кожно-суставной и почечной форм болезни кортикостероиды можно назначить внутрь. Таблетки надо давать после еды с учетом правил их назначения - утром давать наибольшую дозу, в обед меньшую и вечером минимальную. При абдоминальном синдроме лучше вводить препараты парентерально. В этом случае следует также помнить, что парентерально вводимые дозы обязательно должны быть примерно в 1,5 раза выше, чем пероральные. Длительность назначения кортикостероидов зависит от эффекта, в среднем это не менее 4 недель. Отменять их необходимо также постепенно.
В тяжелых случаях, когда можно предугадать необходимость назначения больших доз кортикостероидов и длительное время - лучше проводить пульс-терапию. Она заключается в одновременном введении 1000 мг кортикостероида внутривенно, на 200 мл физраствора, капельно, с частотой 60-80 капель в минуту. Пульс-терапию лучше проводить метипредом, который выпускается в дозе 250 мг во флаконе. При нефротическом варианте можно проводить пульс терапию 3 дня подряд или через день, затем при необходимости повторять раз в месяц до 10-12 пульсов. Пульс-терапия оказывает лучший эффект на почечный процесс, у нее меньше побочных эффектов, чем при пероральной терапии обычными дозами.
При нефритическом варианте микротромбоваскулита возможно также проведение пульс-терапии циклофосфаном в дозе 1000 мг. В этом случае ее проводят 1 раз в неделю 3-4 пульса, а затем 1 раз в месяц, а число сеансов зависит от эффективности. В очень тяжелых или затяжно текущих случаях возможно сочетание в пульс-терапии обоих лекарств - 1000 мг кортикостероида и циклофосфана. Следует подчеркнуть, что не следует снижать доз этих препаратов. Меньшие дозы менее эффективны и дискредитируют этот эффективный и ценный метод лечения тяжелых форм болезни.
Пульс-терапия циклофосфаном особого контроля по крови не требует. Можно через 3-4 дня проверить количество лейкоцитов, хотя, как правило, пульсовое введение лекарства опасной лейкопении не вызывает.
В затяжных случаях пульс-терапию проводят амбулаторно или в условиях однодневного стационара.
В случаях неэффективности терапии больному необходимо проводить плазмаферез - от 5 до 10 процедур в зависимости от эффективности. Процедуры надо проводить с интервалом 3-5 дней. Осторожность в его назначении и проведении нужна при наличии выраженных абдоминальных явлений со склонностью к кровотечению.
В лечении возможно применение и различных симптоматических и местных средств. Так, местно целесообразно смазывать элементы мазью (гелем) долобене (димексид + гепарин). При выраженной отечности следует назначать диуретики, при склонности к кровотечениям - аминокапроновую кислоту и этамзилат внутривенно и внутрь.
Иногда возникает необходимость в назначении антибиотиков (при наличии очагов инфекции или обострении хронической очаговой инфекции). Можно применять антибиотики широкого спектра действия - фторхинолины (левофлоксацин - 0,5, моксифлоксацин - 0,4, спарфлоксацин - 0,2). Все эти препараты надо назначать 1 раз в день, лучше на ночь для предотвращения фотосенсибилизационного эффекта. Длительность - от 5 до 10 дней. Возможно назначение азитромицина по 0,25 натощак в течение 6 дней или по 0,5 - 3 дней или антибиотиков цефалоспоринового ряда. Считается обязательным применением антибиотиков и при абдоминальных формах болезни.
Ибрагим ШАМОВ,
профессор.
Махачкала.