Подводные камни генетического тестирования

Нейродегенеративные заболевания, приводящие в большинстве случаев к тяжелой физической и психической инвалидизации, всегда были предметом пристального интереса генетиков и молекулярных биологов. Это обусловлено, с одной стороны, уникальностью структурно-функциональной организации человеческого мозга и "модельным" характером  любых патологических процессов в нем, а с другой - высоким удельным весом генетических факторов в этиологии нейродегенераций. Об опыте в области изучения генетических и молекулярных основ нейродегенеративных заболеваний, накопленном в нейрогенетическом отделении НИИ неврологии РАМН, а также подходах к медико-генетическому консультированию рассказывает заместитель директора института по научно-исследовательской работе профессор Сергей ИЛЛАРИОШКИН.

- Проблема нейродегенеративных заболеваний  приобрела чрезвычайную актуальность для современной цивилизации именно в последние 100 лет: в силу изменения возрастной структуры населения, в связи с постарением популяции и заметным увеличением продолжительности жизни. В настоящее время учение о нейродегенеративных заболеваниях переживает свой второй "золотой век".

- Когда же был первый?

- В начале ХХ века, когда общий технологический прогресс позволил революционизировать методы микроскопического исследования мозга и привел к разработке фундаментальной классификации нейродегенеративных заболеваний на основе клинико-патологических критериев. Этот подход доминировал на протяжении многих лет, но его постепенно выявившейся слабостью являлся существующий временной разрыв в клинической и патологоанатомической оценке болезни, а также то обстоятельство, что патолог обычно видит лишь одномоментную (за редкими исключениями финальную) картину весьма длительного многостадийного и динамичного процесса.

И вот спустя годы мы стали свидетелями второго расцвета в изучении дегенеративных болезней мозга. Он стал возможным благодаря новейшим технологиям и крупнейшим научным открытиям, на этот раз - в области изучения генома человека, общей молекулярной генетики, клеточной и молекулярной биологии. Идентификация генетической и белковой природы ряда нейродегенеративных заболеваний позволила рассматривать каждое из них как непрерывный каскад событий, инициируемый определенным биохимическим дефектом и приводящий, через ряд взаимосвязанных промежуточных стадий, к конкретному клинически и патологически распознаваемому фенотипу. Параллельно развивающийся прогресс в области нейровизуализационных  методов исследования позволил верифицировать строгую анатомо-функциональную стадийность нейродегенеративного процесса, в том числе в самых ранних и даже доклинических его стадиях. Наконец, наиболее впечатляющим результатом последнего десятилетия стало открытие тесной патогенетической взаимосвязи различных стадий нейродегенерации с особыми, весьма специфическими и закономерными изменениями физико-химических свойств  нейрональных белков.

Такой прогресс привел к появлению в распоряжении исследователей ряда принципиально новых возможностей. Прежде всего теперь мы можем, образно говоря, "анатомировать" геном и обнаруживать любые повреждения генов при тех или иных формах нейродегенераций, в первую очередь наследственных. Успехи молекулярной медицины относятся не только к узкой области наследственных моногенных заболеваний нервной системы, а, напротив,  имеют широкое общеклиническое значение и чрезвычайно важны для понимания патогенеза наиболее частых мультифакториальных болезней мозга. Моногенные болезни выступают здесь в качестве своеобразных моделей для изучения близких к ним спорадических форм соответствующих заболеваний. Так, в последние годы показано, что болезни Паркинсона и Альцгеймера почти в 10% случаев носят наследственный характер и обусловлены повреждениями нескольких недавно открытых ядерных генов, имеющих отношение к процессам нейронального транспорта и внутриклеточного протеолиза нейрональных белков.

Одним из важных достижений последних лет стало то, что мы от общего и несколько размытого понимания  генетической предрасположенности к болезни Паркинсона  перешли к конкретным методам определения этой предрасположенности, к конкретной количественной оценке риска развития паркинсонизма на протяжении жизни индивидуума, в зависимости от носительства у него определенных генов. То есть мы впервые получили в руки  материальный субстрат  наследственной предрасположенности, которая может теперь исследоваться как совокупность любых других лабораторных показателей.

- Каков же принцип этих исследований?

 - Известно, что гены в организме могут существовать в виде самых различных вариантов (аллелей), отличающихся  по своему  нуклеотидному составу, и эти различия не являются сами по себе значимыми, не ведут к болезни. Но каждый вариант гена кодирует   свою разновидность белка, свою изоформу, которая имеет собственные свойства. Одна изоформа может быть менее активна в ферментном отношении (если исследуемый белок является ферментом) или, например, по сравнению с другой она может быть более склонна  к формированию фибрилл и нерастворимых комплексов, летальных для нейрона.

Представим теперь, что у какого-то  человека имеется подобная "неэффективная" изоформа, которая в принципе ни к чему плохому не приведет. Но если мы наберем совокупность таких изменений - мелких, незначительных - в одном, другом, третьем белке (или в соответствующих генах), то вся эта комбинация из  неблагоприятных вариантов уже способна привести к тому, что они суммируются, и риск развития болезни возрастает во много раз! Мы сейчас можем изучать и диагностировать такие варианты "генов риска", сравнивая их частоту в нормальных популяциях и в группах пациентов с болезнью Паркинсона.  Таким образом, речь сегодня может идти о создании своеобразного "генетического паспорта" человека, в котором была бы отражена определенная палитра предрасполагающих и, напротив, защитных факторов в отношении определенной патологии.  

- Сергей Николаевич, если можно уже сейчас активно формировать  подобные "группы риска" и даже количественно оценивать вероятность развития болезни Паркинсона,  что же конкретно можно предложить  человеку с неблагоприятным генотипом?

- Конечно, каких-то сверхспецифических методов профилактики болезни Паркинсона  для индивидуума из "группы риска" пока не существует, но тем не менее известно, что одним из неблагоприятных экзогенных факторов, способствующих развитию паркинсонических изменений в нейронах, являются  фосфорорганические соединения  - некоторые пестициды,  инсектициды и прочее.  Поэтому человеку, который имеет повышенный генетический риск болезни Паркинсона,  мы будем не просто давать рекомендации избегать контакта с такими соединениями, а делать это в императивном режиме, настаивая, что это нельзя именно ему, а не кому-либо другому! Таковы лишь первые и очень предварительные примеры того, как получаемая нами генетическая информация может быть реализована в профилактической плоскости.

- Действительно ли болезнь Паркинсона в последние годы заметно помолодела?

- Безусловно. Если раньше считалось, что ею заболевают после 50-60 лет, то сейчас она может возникнуть и в 40, и даже в 35 лет. Это уже, к сожалению, не редкость. Здесь много факторов - и неблагоприятная экология, и стрессы, и пристрастие части молодежи к употреблению самодельных синтетических марганецсодержащих наркотиков (марганец - одно из сильнейших соединений, провоцирующих паркинсонизм). И все же на первое место я поставил бы генетическую составляющую.

- Сергей Николаевич,  давайте перейдем  к проблемам медико-генетического консультирования и прогностического тестирования, тем более что это заболевание напрямую связано с морально-этическими аспектами указанного вида медицинской помощи.

        - Когда еще только зарождались и вырабатывались принципы генетического консультирования, вопросам морально-этического порядка не всегда уделялось должное внимание. Считалось, что врач-генетик в первую очередь обязан выполнять свой главный долг по отношению к обществу - проводить профилактику рождения физически неполноценных лиц в семьях, отягощенных тяжелой наследственной патологией.  Первоначально во многих странах практиковался метод полного информирования лиц из "групп риска" о том, что их ждет в будущем, без учета психологического статуса тестируемых, в категоричной форме рекомендовалось прерывание беременности и так далее. Но постепенно основы концепции генетического консультирования были подвергнуты серьезному пересмотру. Непосредственным поводом к этому стало внедрение в практику методов,  пригодных для пресимптоматического ДНК-тестирования лиц из "группы риска" при таких тяжелых неизлечимых заболеваниях, как, например, хорея Гентингтона.

Данное заболевание из-за специфических особенностей клиники, течения и генетики (поздний возраст начала, антиципация, эффект "отцовской передачи")  стало эталоном при  разработке вопросов медико-генетического консультирования и прогностического тестирования в современной нейрогенетике, а также в решении проблем морально-этического и юридического порядка. Хорея Гентингтона  передается из поколения в поколение, она коварна тем, что начинается после 30-40 лет, когда люди уже обзаводятся детьми, а для каждого ребенка  риск унаследовать болезнь составляет 50%. Болезнь, к сожалению, неизлечима, и вся терапия носит лишь симптоматический характер. Если хорея диагностирована в семье, есть возможность провести анализ мутации у всех клинически здоровых родственников. Мы можем выявить мутацию у плода, с тем чтобы предупредить рождение потенциально больного ребенка, и, наоборот, при отрицательном результате дородовой ДНК-диагностики мы гарантируем появление здорового потомства. Если же человек наследует мутацию, он, к сожалению, пока обречен на болезнь. Это, наверное, один из наиболее показательных примеров в клинической медицине, когда мы за 20-30 лет до начала болезни можем предсказать ее появление.  

Может ли вообще врач-генетик брать на себя функцию вершителя человеческих судеб, выносящего в ряде случаев приговор пока еще клинически здоровому человеку? Сообщать ли тестируемому лицу результаты ДНК-диагностики, если он этого желает? Какой процент врачебной лжи "во имя спасения" допустим в данной ситуации? Эти и другие вопросы вызвали острейшую дискуссию не только среди генетиков, но и среди специалистов по этике и медицинской деонтологии, социологов, психологов, законодателей,  непосредственно членов семей, отягощенных наследственной патологией.

Прежде всего скажу о том, что категорически не допускается пресимптоматическое ДНК-тестирование несовершеннолетних, как бы родители  ни просили. Это нарушение прав человека. Только спустя годы, когда ребенок станет взрослым, он сам должен осознанно дать информированное согласие о том,  что знает о неизлечимости заболевания, но все-таки готов услышать, что его ожидает в дальнейшем. При этом  мы даем ему время подумать, и он имеет право в любой момент отказаться от ДНК-анализа. Мы проводим также тщательное предварительное тестирование и  выявляем, нет ли у человека суицидальной готовности, депрессии или иных состояний, которые могут подтолкнуть его к суицидальным либо иным антисоциальным действиям при получении неблагоприятного результата ДНК-анализа. После предоставления результатов анализа мы должны оказать такому пациенту специальную нейропсихологическую поддержку и наблюдать в течение всей жизни.  И задачу эту должен решать не только врач, но и психолог, психотерапевт, юрист,  а может быть, еще и священник. Мы постоянно сталкиваемся с различными сложными жизненными ситуациями, требующими строгого соблюдения указанных норм. Бывает, что на проведении генетического тестирования несовершеннолетних настаивают (буквально требуют!) родители или опекуны, утверждая, что они имеют право знать о ребенке все. Как и предписывают правила, мы отказываем в этой просьбе, поскольку никто не может гарантировать, что при неблагоприятном результате вольно или невольно ребенок не будет в какой-то форме дискриминирован в отношении своего образования, вопросов наследства и так далее. К специалистам обращаются и работодатели, желающие нанять "абсолютно здорового сотрудника", но, разумеется, они тоже получают отказ, поскольку ДНК-анализ может проводиться только с согласия самого тестируемого лица.

В идеале для избежания двусмысленных трактовок моральных норм все должно регламентироваться юридически, и по этому поводу в мире проводятся целые конгрессы. Мы уже говорили о создании "генетических паспортов" (их плюсы очевидны), которые позволили бы человеку знать свои слабые места, с тем чтобы целенаправленно принимать соответствующие меры против высокой вероятности развития гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, болезней Паркинсона, Альцгеймера и так далее. Но как при этом добиться, чтобы такие паспорта не стали новым  средством дискриминации? Весь этот круг вопросов - предмет особой и активно развивающейся этической области медицинской генетики. 

Таким образом, говоря о поразительном прогрессе в молекулярной медицине, необходимо еще раз подчеркнуть: все без исключения медико-биологические исследования должны проводиться только при информированном согласии пациента. Сейчас слишком значительным стало влияние результатов этих исследований  на судьбу и саму жизнь человека.                                                     

Беседу вела Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".