Ведение пациенток в климактерическом периоде
Согласно данным ООН, с 1900 по 2100 г. мировая популяция увеличится в 7 раз: от 1,65 млрд до 11,5 млрд человек. При этом важно отметить, что человечество с конца ХХ века быстро стареет. Если в 1950 г. пожилых людей (65 лет и старше) было 128 млн, то, по прогнозам ООН, к 2050 г. их число составит уже 1,5 млрд, то есть 14,7% от общей популяции. В связи с этим возникает необходимость в организации национальных и международных программ для пожилых людей. Именно в период перехода от зрелого возраста к старости на фоне возрастных изменений у женщин доминируют клинические проявления эстрогенного дефицита, к числу наиболее значимых последствий которого относятся атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, остеопороз и психические нарушения.
Введение
Климактерический период (климакс) - переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы с овуляторными циклами и соответствующими циклическими изменениями в репродуктивной системе к состоянию прекращения менструаций. Для детального рассмотрения данного периода в жизни женщины необходимо уточнить его терминологию:
* переход к менопаузе (menopausal transition) в течение длительного времени называли пременопаузой, то есть периодом от 45 лет до менопаузы;
* менопауза - последняя самостоятельная менструация (дату менструации устанавливают ретроспективно, после 12 месяцев ее отсутствия);
* перименопауза - период от появления первых климактерических симптомов (изменение менструального цикла, симптомы эстрогендефицитного состояния) до 2 лет после последней менструации;
* постменопауза начинается с менопаузы и заканчивается в 65-69 лет;
* искусственная менопауза обусловлена прекращением функции яичников вследствие оперативного вмешательства, применения цитостатических, радиоактивных или других веществ;
* постовариоэктомический синдром - комплекс симптомов, развивающихся после удаления яичников, независимо от наличия матки, является одним из вариантов искусственной менопаузы;
* преждевременная менопауза - менопауза, наступающая в возрасте до 40 лет;
* климактерический период включает пременопаузу, менопаузу и следующие после нее 5-6 лет постменопаузы.
Средний возраст менопаузы составляет 51,3 года; при ранней менопаузе прекращение менструации наблюдается в 40-44 года; при преждевременной менопаузе - в 36-39 лет. Примерно у 50% женщин менопауза наступает в возрасте 45-50 лет; у 25% - после 50 лет; у 25% - ранее 45 лет.
Клиника
Клинически в период перехода к менопаузе выделяют четыре типа менструальных циклов:
- регулярные;
- чередование регулярных циклов с задержками менструаций от нескольких дней - недель до нескольких месяцев;
- наличие олигоменореи;
- чередование периодов олигоменореи с дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК).
Климактерический период характеризуется стойким повышением уровня гонадотропинов (уровень ЛГ повышается в 3-3,5 раза; ФСГ - в 10-20 раз); дефицитом эстрогенов в сыворотке крови; прекращением синтеза эстрадиола, основным эстрогеном остается эстрон, источником которого является андростендион, вырабатывающийся в надпочечниках и яичниках.
В репродуктивном периоде источником эстрадиола является тестостерон, синтез которого в основном происходит в яичниках (60%) и в меньшей степени в надпочечниках. Снижение уровня эстрадиола в климактерии ведет к уменьшению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени, что влечет за собой увеличение уровня свободного тестостерона. Более выраженное снижение содержания эстрадиола по сравнению с андрогенами проявляется повышением индекса андрогены/эстрогены. Относительная гиперандрогения способствует появлению повышенного оволосения, избыточного отложения жира на животе и талии. Постепенно снижается концентрация кальцитонина - гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата.
Биосинтез кальцитонина у женщин менее активен, чем у мужчин, и зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу. Источником для биосинтеза половых гормонов является холестерин, состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности. Точкой приложения половых гормонов являются органы-мишени:
- репродуктивные органы-мишени (1-я группа) включают половые органы, гипоталамус, гипофиз, молочные железы;
- нерепродуктивные органы-мишени (2-я группа), в которые входят мозг, сердечно-сосудистая система, костно-мышечная система, уретра, мочевой пузырь, кожа, волосы, толстый кишечник, печень.
В органах-мишенях существует два типа эстрогенных рецепторов (ЭР): ( и (. Оба типа кодированы различными генами: ЭР-( находятся в хромосоме 6; ЭР-( - в хромосоме 14. Оба типа ЭР находятся в головном мозгу, кровеносных сосудах, сердце, костях, молочных железах, яичниках, матке. Реакция ЭР на введение агонистов или антагонистов различна. ЭР в органах-мишенях распределяются следующим образом: (- и (- ЭР содержатся в мозгу, сердце, сосудах, костях, яичниках, матке, молочных железах; только ЭР-( содержатся в печени; только ЭР-(- в гипокампе, почках, мочевом пузыре, кишечнике.
Стероидные рецепторы играют ключевую роль при действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов и являются основными факторами транскрипции. Синтез рецепторов осуществляется самой клеткой органа-мишени. Стероидные рецепторы состоят из 6 структурных доменов (участков с определенной последовательностью аминокислот): А, В, С, D, Е, F. Несколько функциональных доменов определяют свойства данного рецептора. ДНК-связывающий домен расположен в структуре С, в этом участке происходит фиксация гормонрецепторного комплекса к определенному фрагменту ДНК. Лигандсвязывающий домен расположен в структуре Е и определяет связывание данного рецептора с лигандом (например, с молекулой эстрогенов); фрагмент ядерной ДНК, куда присоединяется лигандрецепторный комплекс, строго специфичен и называется элементом гормонального ответа.
Каждому лиганду соответствует свой, строго специфичный элемент гормонального ответа. Эстрогены осуществляют транскрипцию генов, содержащих элемент эстрогенного ответа. В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (АF). Эстрадиол является агонистом АF-1 и АF-2, что способствует активному запуску процесса транскрипции, в основном под действием АF-2. Тамоксифен полностью блокирует АF-2 и не затрагивает АF-1, при этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные свойства. Однако в эндометрии другой активатор (АF-1) обладает достаточной силой для запуска транскрипции, и, следовательно, в данной ткани тамоксифен проявляет эстрогеноподобное свойство. Функциональные различия АF-1 и АF-2 объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов.
К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлений эстрогенного дефицита, оказывающих значительное влияние на качество жизни женщины, относятся изменения в гормонально-зависимых органах и тканях, которые подразделяются на 3 группы:
- I группа - ранние симптомы, к которым относятся вазомоторные проявления (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипертония или гипотония, сердцебиение) и эмоционально-вегетативные симптомы (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо);
- II группа - средневременные изменения, возникают через 3-5 лет после наступления менопаузы и включают урогенитальные проявления (сухость во влагалище, боль при половом акте, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи) и изменения со стороны кожи и ее придатков (сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос);
- III группа - поздние, обменные нарушения, включающие сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом; постменопаузальный остеопороз, болезнь Альцгеймера.
Вазомоторные (вегетососудистые) нарушения наблюдаются у 80% женщин; их отличают "приливы" с острым внезапным расширением сосудов лица (головы), шеи и верхней части туловища; при этом локальная кожная температура повышается до 2-5°С, а температура тела - до 0,5-1°С. Выражены гиперемия, пот, сердцебиение. Длительность приливов - 3-5 минут; повторяемость от 1 до 30 раз в сутки; приливы усиливаются в ранние ночные часы (до 3-4 ч), что приводит к расстройству сна.
Холестерин является сырьем для биосинтеза стероидных гормонов и важным компонентом клеточных мембран. Уменьшение употребления холестерина на биосинтез половых гормонов в менопаузальном периоде - одна из причин повышения его концентрации в крови. Зависимость гиперлипидемии от биосинтеза эстрогенов подтверждается сведениями об увеличении частоты атеросклероза коронарных артерий и более чем двукратном увеличении частоты ИБС у женщин, перенесших овариэктомию, а также у лиц с ранним (около 40 лет) наступлением менопаузы.
Развитие атеросклероза в постменопаузальном периоде обусловлено прекращением непосредственного влияния эстрогенов на сосудистую стенку и кровоток, утилизацию глюкозы под влиянием инсулина. Отсутствие влияния эстрогенов, в норме усиливающих действие инсулина, предрасполагает к развитию гипергликемии. Происходит интенсивное поступление в печень глюкозы, свободных жирных кислот, являющихся субстратом для биосинтеза триглицеридов, что способствует повышению уровня последних в плазме крови, увеличивая риск развития атеросклероза. В развитии поражения сосудов имеет значение подъем АД у женщин старше 50-55 лет. До наступления менопаузы уровень АД у женщин в целом ниже, чем у мужчин, что связано с более низким периферическим сосудистым сопротивлением, более высоким системным кровотоком. Эстрогены и прогестерон с помощью простациклина снижают тонус гладкой мускулатуры, способствуя вазодилатации. Являясь антагонистом альдостерона, прогестерон способствует усилению экскреции натрия в дистальных канальцах почек, что также дает гипотензивный эффект. Эстрогены обеспечивают образование в печени ангиотензиногена - глобулина, участвующего в регуляции АД через систему ренин - ангиотензин. Исключение влияния эстрогенов, и прогестерона на сосудистую стенку и сосудистый тонус способствует тенденции к развитию артериальной гипертензии, что усиливает риск сердечно-сосудистой патологии.
К факторам риска развития сердечно-сосудистой патологии относятся:
- возраст старше 55 лет;
- овариэктомия в молодом возрасте;
- преждевременная или ранняя менопауза;
- высокие уровни холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности;
- гипертензия;
- сахарный диабет;
- соотношение объем талии и объема бедер более 0,85;
- курение;
- гиподинамия.
Остеопороз занимает 3-4-е место в структуре причин смертности населения, особенно он выражен у женщин. Впервые остеопороз описал Albright (1940) как старческую атрофию костей. Причиной постменопаузального остеопороза является повышенная резорбция костной ткани, превышающая процессы ее образования.
Развитие остеопороза зависит от фосфатно-кальциевого обмена, регулируемого паратгормоном паращитовидных желез и кальцитонином; уровня цитокинов, простагландинов, образование которых также регулируется эстрогенами; наличием "пустых", то есть незанятых рецепторов эстрогенов, непосредственно в костной ткани. Кроме того, с возрастом происходит ухудшение абсорбции кальция из кишечника. Более низкий уровень кальцитонина у женщин в климактерическом периоде также зависит от биосинтеза эстрогенов.
Резорбция костной ткани начинается после 35 лет и ежегодная потеря до 5% костной массы отмечается сразу с наступлением менопаузы. Следствием остеопороза являются переломы. В первые годы заболевания встречаются переломы лучевой кости (предплечья) в типичном месте; к 60-70 годам - "немые" переломы позвонков или развитие синдрома компрессионных переломов тел позвонков от V грудного до III поясничного. Эти переломы способствуют деформации позвоночника с изменением осанки, уменьшением роста; сопровождаются наличием острых или постоянных тянущих болей в области спины. В более старшем возрасте возникают переломы шейки бедра, имеющие прогрессивный рост, с летальностью до 20-25% или тяжелой инвалидизацией до конца жизни.
К группе риска по развитию остеопороза относятся:
- генетические факторы (наследственные нарушения метаболизма кальция);
- эндокринопатии (тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз);
- соматические заболевания (хронические заболевания печени, особенно билиарный цирроз, резекция желудка, синдром пониженного всасывания и т.д.);
- конституционные факторы (низкая масса тела при рождении, тонкокостный скелет, сниженная масса тела);
- алиментарные факторы (чрезмерное потребление кофе, алкоголя, несбалансированное питание, бедная солями кальция диета, плохое питание в детстве);
- курение;
- нарушение функции яичников (аменорея в репродуктивном периоде, ранняя менопауза);
- овариэктомия;
- отсутствие родов в анамнезе;
- малоподвижный образ жизни;
- прием ряда лекарственных препаратов (стероиды и т.д.).
Таким образом, к факторам, влияющим на качество жизни в климактерическом периоде, относятся следующие проявления:
- вазомоторные симптомы и нарушение сна;
- психологические и эмоциональные стрессы;
- урогенитальные и сексуальные расстройства;
- изменение внешности;
- остеопороз (боли в спине, переломы);
- ИБС, стенокардия;
- болезнь Альцгеймера.
Климактерический синдром
Климактерический синдром (КС) - симптомокомплекс вазомоторных и психоэмоциональных нарушений, обусловленных нейроэндокринными изменениями в климактерическом периоде. КС - мультифакторное заболевание, в развитии которого играет роль наследственная предрасположенность, факторы внешней среды и соматическая патология. Частота КС составляет 26-48%, он развивается на фоне дефицита эстрогенов, что приводит к снижению общего коркового тонуса центральной нервной системы, развитию инертности нервных процессов, нарушению взаимосвязи между корой больших полушарий и нижележащими нервными образованиями. Изменяется продукция нейротрансмиттеров (дофамина, серотонина, норадреналина, а также эндогенных опиатов). Нарушается процесс выработки и цикличности высвобождения Гн-РГ (тиролиберина, кортиколиберина и других нейромедиаторов); уменьшается соотношение ЛГ/ФСГ; повышается уровень АКТГ, ТТГ, активирующих функцию надпочечников и щитовидной железы; нарушается симпатико-парасимпатический баланс.
В основе характерного проявления приливов жара при КС лежит нарушение работы центра терморегуляции и сосудистого центра, расположенного в непосредственной близости от аркуатных ядер гипоталамуса, то есть места продукции Гн-РГ.
В перименопаузальном периоде при снижении или отсутствии действия эстрогенов и гестагенов нарушен сигнал для включения механизмов симпатической нервной регуляции, приводящих к дилатации сосудов и гипергидрозу. Клинически это проявляется картиной внезапного прилива жара, сопровождающего гипергидрозом, особенно в ночное время. Приливы при КС встречаются в 90%, гипергидроз - в 80% случаев. У женщин с преобладанием симпатических проявлений могут наблюдаться приступы тахикардии в покое, боль в области сердца, повышение АД. При активации парасимпатического отдела наблюдаются обморочные состояния. Картина прилива сопровождается чувством нехватки воздуха и "замирания сердца", снижением числа дыхательных движений, тошнотой, головокружением, слабостью, липким потом. Классификация КС включает три степени тяжести данного состояния:
- легкая степень - до 10 приливов, без нарушения общего состояния и трудоспособности;
- средняя степень - до 20 приливов в сутки, с жалобами на головную боль, наличие храпа, плаксивости, раздражительности;
- тяжелая степень - более 20 приливов, с жалобами на головокружение, потерю трудоспособности; депрессию, фобии (10%).
Помимо типичного течения КС выделяют атипичные формы:
- симпатоадреналовые кризы - резкая головная боль, повышение АД, задержка выделения мочи, с последующей полиурией;
- климактерическая кардиодистрофия - постоянные боли в области сердца, отсутствие патологических изменений на ЭКГ и неэффективность обычных терапевтических средств;
* сочетанные формы КС, развитие которых происходит на фоне имеющейся экстрагенитальной патологии (гипертоническая болезнь, ИБС, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени и т.д.).
Атипичные формы КС характеризуются множественными поражениями эндокринной системы (плюригландулярные расстройства).
Ведение пациенток в климактерическом периоде включает решение ряда задач. В первую очередь необходимо обсудить вопросы контрацепции, что имеет немаловажное значение, поскольку наличие беременности у женщин данного возраста, а также производство абортов во много раз повышают риск материнской смертности. Кроме того, значительное внимание уделяется решению вопросов профилактики и коррекции овариальной недостаточности и климактерических расстройств; профилактики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений.
Рекомендации Международного общества менопаузы (для женщин 35-45 лет) включают выполнение следующего алгоритма обследования:
- проведение общего и гинекологического осмотров;
- взятие мазков на атипические клетки;
- осуществление оценки состояния молочных желез;
- вычисление индекса массы тела;
- приведение клинического анализа крови и анализа мочи;
- выполнение липидограммы, ЭКГ;
- определение уровня глюкозы натощак, биохимических маркеров печени (после 40 лет).
Для женщин 46-55 лет помимо вышеизложенного рекомендации Международного общества менопаузы включают:
- проведение УЗИ органов малого таза и молочных желез;
- выполнение маммографии;
- определение уровня ФСГ, ТТГ и эстрадиола;
- уточнение количества приливов, наличие нарушения сна, изменения памяти, изменения кожи и волос, наличие урогенитальных и сексуальных расстройств;
- определение уровня АД;
- проведение остеоденситометрия; определение биохимических маркеров резорбции костной ткани;
- выполнение биопсии эндометрия;
- проведение сигмоидоскопии и колоноскопии.
Таким образом, процесс угасания функции яичников в перименопаузе является естественным физиологическим состоянием. Инволюция репродуктивной системы сопровождается разнообразными изменениями во многих органах и системах, оказывающих негативное влияние на социальную адаптацию. Для обеспечения качества жизни женщины в перименопаузе особое место занимает заместительная гормональная терапия (ЗГТ).
Заместительная гормональная терапия
Впервые ЗГТ была внедрена в медицинскую практику около 100 лет назад. В 1896 г. появились первые публикации доктора Mond об использовании гомогенизированного экстрата яичников коров для лечения женщин после гистерэктомиии. Почти в то же время F.Mainzer опубликовал свои результаты по использованию порошка экстрата яичников коров при лечении женщин после овариэктомиии. В 1926 г. первый эстрогенный препарат был синтезирован Ernst Laqueur, а идея лечения КС эстрогенами в 1932 г. пришла Geist и Spielmann. Частота использования ЗГТ в настоящее время составляет в США 25%; в Швеции - 21%; в Израиле - 12%; в Италии - 5%.
Целью назначения ЗГТ является устранение ранних и поздних осложнений, связанных с выпадением функций яичников. Варианты ЗГТ включают назначение кратковременной или длительной терапии.
Показания для назначения ЗГТ: наличие у пациентки вазомоторных симптомов (приливы, потливость); сухости слизистой влагалища и диспареунии; бессонницы, эмоциональной лабильности; дизурии, учащенного мочеиспускания, поллакиурии, никтурии, ДМК; преждевременная и искусственная менопауза.
Цели назначения ЗГТ: повышение социальной и психологической адаптации, интеллектуальной активности; профилактика остеопороза.
Важным моментом при назначении ЗГТ является проведение консультирования. Это двухстороннее общение между консультантом и пациенткой, целью которого является:
- повышение приемлемости ЗГТ;
- осуществление осознанного выбора;
- правильное и эффективное использование ЗГТ;
- увеличение продолжительности использования ЗГТ;
- исправление раннее полученной неверной информации.
Важным является учет имеющихся у пациентки абсолютных противопоказаний к назначению ЗГТ:
- рак эндометрия (ЗГТ после радикальной операции возможна);
- вагинальные кровотечения неясной этиологии;
- острый гепатит;
- тромбоз глубоких вен в настоящее время, тромбоэмболические состояния;
- беременность (предполагаемая), лактация.
Помимо абсолютных противопоказаний, у ряда пациенток могут быть относительные противопоказания, к которым относятся:
- миома матки;
- эндометриоз;
- мигрень, венозный тромбоз в анамнезе;
- семейная триглицеридемия;
- желчнокаменная болезнь;
- эпилепсия;
- рак яичников в анамнезе;
* рак шейки матки в анамнезе.
ЗГТ не противопоказана при:
- варикозной болезни;
- пролактиноме;
- меланоме;
- гипертиреозе;
- доброкачественных заболеваниях молочных желез;
- курении;
- сахарном диабете;
- повышенном уровне холестерина и триглицеридов;
- гиперпластических процессах эндометрия.
Выбор режима ЗГТ зависит от:
- фазы климактерического периода (пре- или постменопауза);
- наличия матки (при ее отсутствии на выбор ЗГТ могут влиять заболевания, являющиеся показанием для гистерэктомии, такие как эндометриоз, рак эндометрия);
- доминирующих показаний для ЗГТ (КС и т.д.);
- наличия относительных противопоказаний для ЗГТ.
Кратковременная ЗГТ направлена на ликвидацию ранних симптомов недостаточности яичников, таких как приливы, психоэмоциональные расстройства, урогенитальные нарушения и т.д. Длительность такого лечения не превышает 6-12 месяцев.
Длительная (защитная) терапия направлена на профилактику изменений кожи, скелета, сердечно-сосудистых нарушений. В этом случае необходимо многолетнее (5 лет) заместительное лечение: только через год от начала лечения происходит восстановление на 25% коллагена кожи и на 5-8% костной массы.
Основными принципами ЗГТ являются: использование только натуральных эстрогенов и их аналогов; применение минимальных доз гормональных препаратов; индивидуальный подход к лечению; при интактной матке обязательное сочетание эстрогенов с гестагенами (для защиты эндометрия); при гистерэктомии - монотерапия эстрогенами. В состав препаратов ЗГТ входят эстрогенный и гестагенный компоненты. Эстрогенный (натуральный) компонент может состоять из эстрадиола - валериата (Е2 вал.), 17-(-эстрадиола (17(Е2), эстриола. Гестагенный компонент может состоять из производных: 19-нортестостерона, 17-(-гидроксипрогестагенов.
ЗГТ может быть системной, с использованием эстрадиола - валериата, 17-(-эстрадиола и локальной, когда в состав препаратов входит эстриол. Способ введения препаратов ЗГТ может быть пероральным, трансдермальным (пластырь, гель), инъекционным, вагинальным. При сохраненном менструальном цикле женщине рекомендуется начинать прием ЗГТ на 5-й день цикла. При задержке менструации решение о приеме препаратов зависит от толщины эндометрия. При толщине эндометрия 5 мм и менее прием ЗГТ начинается на фоне задержки; при толщине эндометрия 6-8 мм - назначают гестагены (дигидрогестерон 10-20 мг/сут, утрожестан по 200-300 мг/сут; провера 10 мг/сут) в течение 10-14 дней или прогестерон 1% - 1 мл, 3-6 дней; если толщина эндометрия более 8 мм, показана биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием. При сохраненном менструальном цикле прием ЗГТ может осуществляться с помощью комбинированных двухфазных (трехфазных) препаратов.
При наличии противопоказаний к применению более эффективных для лечения КС гормональных препаратов используются негормональные методы лечения, которые могут сочетаться также и с гормональной терапией. Продолжительность негормональной терапии составляет от 3-4 недель до 3-4 месяцев. Обычно удается получить положительный эффект при КС с вазомоторными и психоэмоциональными нарушениями легкой и средней степени тяжести. С этой целью используют тофизопам, обладающий вегето-корригирующим, стресспротективным, мягким стимулирующим и коронаролитическим эффектами (50-100 мг 1-3 раза в день). Магне В6 (по 2 драже 3 раза в день) оказывает положительный эффект при лечении пациенток с вазомоторными и психоэмоциональными нарушениями. К препаратам, улучшающим кровообращение и обменные процессы в ЦНС, относится винпоцетин (0,005 г 3 раза в день).
Для профилактики и лечения остеопороза используют препараты кальция.
Использование ЗГТ позволяет пациенткам чувствовать себя хорошо каждый день, благодаря заботе и лечению симптомов неудовлетворенного старения; наслаждаться жизнью физически и эмоционально.
Татьяна ПЕСТРИКОВА,
заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета, главный внештатный акушер-гинеколог Дальневосточного федерального округа, профессор.
Елена ЮРАСОВА,
ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, кандидат медицинских наук.
Дальневосточный государственный медицинский университет.
Хабаровск.