“Золотая эра” подошла к концу

Инфекции, вызванные Streptococcus pneumoniae, остаются одними из наиболее частых в клинической практике. Пневмококки могут вызывать инвазивные инфекции (менингит, бактериемия и пр.), распространённость которых варьирует в пределах 15-24 на 100 тыс. населения (L.A. Burman, 1985), являясь максимальной у детей до 2 лет и лиц старше 65 лет. Среди неинвазивных инфекций наиболее частыми являются острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония. Кроме вышеуказанных заболеваний пневмококки могут вызывать и инфекции другой локализации, которые, однако, встречаются с гораздо меньшей частотой. К ним относятся: конъюнктивиты, септический артрит и первичный перитонит и др.

Суммируя клиническое и эпидемиологическое значение пневмококковых инфекций на современном этапе, следует привести следующие цифры (D.L. Klein, 1999):

- ежегодно в мире регистрируется около 20 млн. пневмококковых пневмоний, из которых более 1 млн заканчивается летальным исходом;

- ежегодно в мире 75 тыс. человек в год умирает от пневмококковых менингитов;

- общая летальность от всех видов пневмококковых инфекций составляет не менее 1 125 000 в год.

История резистентности к антимикробным препаратам

После внедрения промышленного производства пенициллина в 40-е годы XX века, началась «золотая эра» в развитии химиотерапии, сопровождающаяся открытием и внедрением в клиническую практику новых классов и групп антимикробных препаратов. Их широкое применение, наряду с улучшением санитарно-гигиенической обстановки, условий жизни, качества питьевой воды, питания, широкого внедрения иммунизации привело к значительному снижению летальности от инфекционных заболеваний.  Однако эти достижения в настоящее время находятся под серьезной угрозой вследствие появления и распространения антибиотикорезистентных бактерий, причем немалая роль в этом принадлежит именно пневмококкам.

Первый опыт использования химиотерапевтического препарата для лечения пневмококковой пневмонии относится к началу XX века, когда был применен аналог хинина – этилгидрокупреина гидрохлорид (оптохин). Однако уже в 1912 г. были получены данные о развитии устойчивости к этому препарату in vivo у мышей (J. Morgenroth, et al., 1912), а несколько позднее – и у людей (H.F. Moore, 1917), что наряду с тяжелыми нежелательными реакциями привело к прекращению использования этого препарата в клинической практике.

Знание генетической основы резистентности играет основную роль в понимании ее появления и распространения. Пневмококки обладают целым рядом биологических особенностей, отличающих их от других микроорганизмов с приобретенной резистентностью. Во-первых, резистентность у пневмококков очень редко обусловлена единичными мутациями или носительством плазмид. Во-вторых, основными источниками генов резистентности для пневмококков являются трансформация (захват и хромосомный обмен свободной ДНК от близкородственных видов) и конъюгативные транспозоны (перенос и генетическое встраивание небольших сегментов ДНК во время бактериального деления). В-третьих, пневмококки часто колонизируют ротоглотку, не вызывая заболеваний, что создаёт основу для развития резистентности. С клинической точки зрения следует помнить о том, что нечувствительные штаммы являются разнородной группой, которую подразделяют по степени резистентности на 3 категории: чувствительные, умеренно резистентные и резистентные. Подобная классификация имеет важнейшее клиническое значение. Отнесение штамма в категорию «чувствительный» означает, что лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом соответствующим антибиотиком в обычных терапевтических дозах, скорее всего, будет эффективным; «умеренно резистентный» - лечение может быть эффективным лишь при использовании повышенных доз препарата и/или при локализации инфекции в тех локусах человеческого организма, где антибиотик достигает высоких концентраций; «резистентный» - лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом, соответствующим антибиотиком даже в высоких дозах будет неэффективным.

Об уникальных возможностях пневмококков с точки зрения выработки резистентности к антимикробным препаратам говорит тот факт, что уже в 1945 г. в лабораторных условиях был получен штамм, нечувствительный к пенициллину.

В 1965 г. в Бостоне были выделены 2 клинических штамма с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) пенициллина 0,1 и 0,2 мг/л, однако исследователи не придали должного значения данной находке. В 1967 г. появилось сообщение о выделении пневмококка с МПК пенициллина 0,6 мг/л от пациентки с гипогаммаглобулинемией и бронхоэктазами в Австралии (D. Hansman, e.a., 1967); в 1974 г. – в США с МПК 0,25 мг/л (P.C. Appelbaum, 1992), а в 1978 г. – в ЮАР штаммов с высоким уровнем резистентности (МПК 4-8 мг/л) к пенициллину и полирезистентностью (резистентность к 3 и более классам антимикробных препаратов) (K.P. Klugman, 2001).

Первое сообщение о наличии пенициллинорезистентных пневмококков в нашей стране было сделано И.Стуке в 1979 г., а с середины 80-х гг. стали появляться сообщения о выделении полирезистентных штаммов (Л.Катосова, 1981; В.Молочко и соавт., 1989; В.Таточенко и соавт., 1999).

В настоящее время описаны пневмококки, обладающие резистентностью практически ко всем классам и группам антимикробных препаратов, включая b-лактамы, макролиды, линкозамиды, кетолиды, тетрациклины, хлорамфеникол, фторхинолоны, оксазалидиноны.

Итак, пневмококки обладают уникальными возможностями выработки резистентности к различным классам антимикробных препаратов. Существенные географические различия в распространенности, уровнях и механизмах снижения чувствительности диктуют необходимость проведения исследований динамики этого феномена на национальном, региональном и локальном уровнях в каждой стране. Именно на основании этих данных можно разработать рекомендации по эмпирической терапии пневмококковых инфекций в каждом регионе.

Состояние резистентности в России и выбор препаратов для лечения пневмококковых инфекций

Особенности резистентности в различных федеральных округах России за период с 1999 по 2003 гг. представлены в таблице.

b-Лактамы. В целом, нечувствительность к этому классу антимикробных препаратов находится на сравнительно низком уровне.

Так, например, частота умеренно резистентных и резистентных к пенициллину штаммов варьирует от 7,1% в Уральском до 13,3% в Приволжском федеральном округе при отсутствии статистически значимых различий между регионами.

Фармакодинамические преимущества амоксициллина и амоксициллина/клавуланата по сравнению с пенициллином проявляются в более высокой чувствительности с выделением только 1 высокорезистентного штамма в Сибирском федеральном округе в 1999 г. при отсутствии изолятов со сниженной чувствительностью в других регионах.

Цефалоспорины III-IV поколения с высокой антипневмококковой активностью (цефтриаксон, цефотаксим, цефепим) также обладали высокой активностью in vitro в отношении исследованных пневмококков при наличии только 3 умереннорезистентных штамма: одного - в Центральном и двух – в Сибирском федеральном округе.

Статистически значимых региональных различий в уровне резистентности к аминопенициллинам и цефалоспоринам III поколения выявлено не было.

Макролиды, линкозамиды и кетолиды

В целом необходимо отметить наличие существенных региональных различий в резистентности к различным представителям макролидов и линкозамидам.

Частота нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам штаммов значимо выше в Северо-Западном (p=0,04; 0,04 и 0,03 для эритромицина, азитромицина и кларитромицина) и Центральном (p, соответственно, 0,001; 0,002 и <0,001) федеральных округах по сравнению с Сибирским при отсутствии статистически значимых различий между другими регионами.

Ситуация имеет более комплексный характер для 16-членных макролидов (мидекамицина и спирамицина) и линкозамидов. Так, значимо более высокая нечувствительность к мидекамицину выявлена в следующих федеральных округах: Приволжском в сравнении с Северо-западным (p=0,02); Северо-западном – с Сибирским (p<0,001), Уральским (p=0,03), Южным (p=0,01); Центральном – с Сибирским (p<0,001).