Новый взгляд на место гестагенов в гормональной терапии

Осень традиционно насыщена медицинскими событиями. Не стала исключением и осень 2006 года, вобравшая в себя множеством форумов, конгрессов и съездов. На этом фоне весьма примечательным оказался очередной VIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя». Особое внимание к форуму продиктовано простой истиной: сохранение и укрепление здоровья нации - важнейший приоритет государственной политики. Если учесть, что здоровье нации начинается со здоровья матери и ребенка, то становится понятным столь пристальное внимание к данному событию.

В научную программу форума входило множество интереснейших мероприятий, одно из которых – сателлитный симпозиум "Новый взгляд на место гестагенов в гормональной терапии". Памятуя весьма сложную и неоднозначную историю применения заместительной гормональной терапии в прошлом столетии, а также появление в последние годы новых научно обоснованных представлений о ЗГТ, многие участники форума пытались попасть на данный симпозиум для получения самой современной информации по этому вопросу.

Следует отметить также, что мероприятие проводилось под патронажем весьма успешной и бурно прогрессирующей на Российском рынке фармацевтической компании Солвей Фарма . Представители компании перед началом симпозиума подвели итоги научного конкурса, вручили победителям компьютер-ноутбук и другие ценные призы.

Научная часть симпозиума началась с доклада «Подготовка и ведение беременных группы высокого риска», который представила к.м.н. Зулейка Семеновна Зайдиева. Она отметила, что высокая частота инфекционной патологии в акушерстве и гинекологии обусловливает важность правильной подготовки пациенток к беременности. Это качается, в первую очередь, женщин, имеющих в анамнезе хронические воспалительные заболевания придатков и матки, частые рецидивирующие кольпиты, аномалии развития и хронические воспалительные заболевания органов мочевыделения, заболевания передающиеся половым путем, хронические экстарагенитальные очаги инфекций с частыми рецидивами, склонность к ОРВИ, нарушения репродуктивной функции, осложненные течения предыдущих беременностей и родов. Перечисленные группы пациенток требуют проведения тщательного клинико-лабораторного обследования. Далее должен следовать этап проведения комплекса лечебных мероприятий. И лишь затем необходимо планировать беременность и начать подготовку к ней.

Далее доктор З.С. Зайдиева напомнила о роли прогестерона в подготовке организма к беременности и нормальному ее протеканию. Сегодня появляется все больше данных о моделирующем влиянии гормонов на нормальную функцию эндометрия. Так, при нормальной беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, в то время как у женщин с преждевременным прекращением беременности доля таких клеток существенно ниже. Присутствие прогестерона Т-лимфоциты продуцируют особый медиаторный белок под названием прогестерониндуцируемый блокирующий фактор (PIBF). Благодаря иммунологическому влиянию PIBF сохраняется беременность. Он продуцируется клетками CD56 и вызывает 3 важных эффекта:

• изменяет баланс цитокинов, индуцируя Th2-ответ
• снижает активность NK - натуральных киллеров
• стимулирует образование асимметричных антител

Так формируется защита нормальной беременности. При отсутствии блокирующего фактора, (например при блокаде рецепторов инфекционным агентом) количество цитокинов первого типа повышается и повышается вероятность прерывания беременности. Концентрация прогестерониндуцируемого блокирующего фактора растет по мере увеличения срока гестации. При преждевременных родах уровень данного фактора ниже нормы, что приводит к индукции в матке Th1-ответа, активации NK и выработки агрессивных антител. Следовательно, сегодня доказана иммунологическая роль влияния прогестерона через PIBF на нормальное течение беременности.

Следовательно, назначение гестагенов у женщин групп высокого риска в комплексе с предгравитарной подготовкой является патогенетически обоснованным. Современным эффективным гестагенным препаратом является Дюфастон. Он представляет собой мощный гестаген, который по молекулярной структуре и фармакологическому действию очень близок к эндогенному прогестерону и поэтому обладает высоким селективным сродством к его рецепторам. На фоне приема препарата Дюфастон происходит достоверное повышение концентрации лимфоцитов, продуцирующих блокирующий фактор, что влечет изменения в иммунной системе направленные на сохранение беременности. Дюфастон способен сместить соотношение Тh2 к Тh1, в сторону Тh2. Помимо этого, Дюфастон предотвращает воспалительные и вторичные реакции отторжения трофобласта за счет увеличения продукции асимметричных антител и блокады дегрануляции NK. В отличие от многих других гестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических гестагенов, вследствие чего он не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для этих препаратов. Еще одно преимущество препарата Дюфастон – отсутствие метаболитов с эстрогенной и гестагенной активностью. Дюфастон не вызывает феминизации плода мужского пола, не оказывает побочных действий на функции печени, не вызывает таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение волоса и маскулинизацию половых органов плода женского пола. Дюфастон не вызывает метаболических изменений, например изменение липидного спектра крови, концентрации глюкозы в крови. Собственные исследования докладчика показали высокую эффективность препарата Дюфастон у беременных с высоким инфекционным риском.

В заключение выступления Зулейка Семеновна отметила, что необходимость гестагенной поддержки является необходимым элементом терапии направленным на пролонгирование беременности у женщин с инфекционной патологией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Рекомендуемая схема 10 мг 2 раза в сутки в течение не менее трех менструальных циклов до беременности полностью оправдала себя и дает прекрасный эффект сохранения беременности в группах повышенного риска.

Следующий доклад, «Низкие дозы гормонов – современный стандарт лечения климактерических расстройств», представила доктор медицинских наук, Яна Зайдиевна Зайдиева. В начале выступления она выразила благодарность компании Солвей Фарма за предоставленную возможность поделиться с аудиторией современными взглядами на заместительную гормональную терапию. Яна Зайдиевна напомнила, что к возрасту 50 лет инволюционные изменения в яичниках приводят к проблемам, с которыми сталкивается почти все женщины. Сначала возникают ранние (психосоматические, вегетативные, психоэмоциональные) нарушения, затем присоединяются проблемы урогенитального тракта, а в отдаленные сроки возникают остеопороз, деменция, сердечно-сосудистые заболевания и т.д. Основой лечения проявлений инволюционных изменений яичников признана заместительная гормональная терапия (ЗГТ) аналогами половых гормонов. Сегодня мы прислушивается к современным принципам ЗГТ:

• Определение показаний
• Учет противопоказаний
• Учет факторов риска
• Индивидуальная оценка соотношения пользы и риска
• Использование минимальных эффективных доз препарата
• Ежегодный контроль органов половой системы

Б ританская ассоциация по менопаузе доказала эффективность ЗГТ в следующих моментах:

• Купирование климактерического синдрома
• Профилактика остеопороза
• Профилактика рака прямой кишки

К отрицательным моментам ЗГТ относят увеличение риска рака молочной железы и венозной тромбоэмболии. К спорным моментам влияния заместительной гормональной терапии относят:

• Заболевания сердца и сосудов
• Деменция
• Рак яичников

На сегодняшний день в ЗГТ используются низкие дозы препаратов, а точнее такие, которые дают выраженный протективный эффект на фоне минимального риска осложнений. Так, с позиций IMS и EMAS считается доказанным, что низкие дозы препаратов способны эффективно купировать осложнения. Например, доказано, что минимальные дозировки эстрадиола (1 мг) обладают хорошей эффективностью в плане профилактики остеопороза и нормализации метаболизма в костной ткани.

Безопасность и эффективность – этим наиболее важным критериям полностью отвечают препараты для ЗГТ от фармацевтической компании Солвей Фарма . Более того, такой препарат, как Фемостон, является на сегодня единственным низкодозированным препаратом для женщин в пери- и постменопаузе. Действующие вещества: эстрадиол и дидрогестерон; Фемостон выпускается в трех модификациях: Фемостон 1/5 (1 мг эстрадиола и 5 мг дидрогестерона), Фемостон 1/10 (1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона), Фемостон 2/10 ( 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона). Такой подход к дозировкам помогает индивидуальному подходу к пациенткам, помогает подобрать дозировку с максимальной эффективностью в данной ситуации и контроль эффективности лечения в отдаленной перспективе.

Лечение базовым препаратом Фемостон 1/10 в большинстве случаев дает выраженный клинический эффект и не требует назначения 2 мг эстрадиола. Исследования показали, что циклический режим приема препарата положительно влияет на снижение массы тела, снижение абдоминального ожирения, нормализацию вазомоторных симптомов и психоэмоционального фона, что суммарно значительно улучшает качество жизни женщин. Отдельным исследованием доказано, что применение препарата улучшает трофику урогенитального тракта. Доказана эффективность низких доз препарата на состояние костной ткани.

Еще один важный факт из всех проведенных исследований: чем дольше используется Фемостон, тем лучше и стабильнее становятся контролируемые показатели. Следовательно, постоянное применение низкодозовой ЗГТ является гарантией стабильности клинико-лабораторных показателей.

Крайне важен аспект положительного влияния низкодозированных препаратов для ЗГТ на липидный спектр крови. Так, на примере применения препарата Фемостон доказано, что, что происходит нормализация уровня холестерина, ЛПВП и других показателей. Исследованиями 2004 года было показано, что в сравнении с препаратом Premique , относящимся к низкодозированным, Фемостон обладает выраженными преимуществами в плане влияния на липидный обмен, что чрезвычайно важно с точки зрения влияния на пусковые патогенетические механизмы многих заболеваний, развивающихся у женщин постменопаузе (сахарный диабет, ИБС, мозговые инсульты и т.д.).

Еще один важный аспект – кровотечения в постменопаузе. Доказано, что высокодозовые препараты лишь усиливают риск кровотечений. Длительное применение низкодозовых препаратов, таких как Фемостон 1/5 не отражаются на увеличении риска кровотечений. Более того, исследование 960 женщин на фоне применения препарата показало наличие протективного действия на пролиферацию эндометрия.

Профессор отметила, что собственные данные полностью соответствуют выводам зарубежных авторов и позволяет сформулировать вывод о том, что доза дидрогестерона 5 мг является минимальной эффективной дозой, которая обеспечивает эффективную защиту эндометрия на фоне непрерывной ЗГТ.

Какие же выводы можно сделать из мирового опыта применения ЗГТ? Сегодня они вполне однозначны:

• Менопауза без ЗГТ усугубляет проявления эндокринных заболеваний и приводит к развитию осложнений: метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, урогенитальных расстройств;
• Менопауза является существенным фактором риска развития сахарного диабета 2 типа, а наличие заболевания усугубляет течение менопаузы;
• Использование ЗГТ эффективно борется с перечисленными осложнениями менопаузы.
• Широкомасштабные исследования 2003 года не только опровергают данные WHI и MWS о возможном увеличении риска развития рака молочной железы на фоне лечения ЗГТ, но и показывают позитивное влияние применения низкодозовой ЗГТ (Фемостон ) в отношении роста и пролиферации опухолевых клеток в ткани молочной железы (журнал Cancer Letters , 2003).

Следовательно, применение препарата Фемостон позволяет нивелировать патологические проявления менопаузы и эффективно защищать организм женщины от поздних осложнений климактерического периода благодаря физиологичности и безопасности действия низкодозовой ЗГТ.

Заключительный доклад симпозиума был посвящен взгляду эндокринолога на проблему, которая стоит на стыке нескольких специальностей. Это проблема метаболического синдрома. Доклад представила к.м.н. Иловайская Ирэна Адольфовна. Она напомнила, что метаболический синдром – это симптомокомплекс с характерными биохимическими, клиническими и гормональными изменениями:

• Атерогенные изменения липидного спектра
• Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность
• Гипергликемия
• Артериальная гипертензия
• Висцеральное ожирение

В период менопаузы у женщины развивается метаболический синдром по причине исчезновения протективного действия эстрогенов. Если же метаболический синдром имелся до периода менопаузы, то во время менопаузы он усугубляется. Распространенность метаболического синдрома достаточно велика. Цифры впечатляют:

• В разных странах от 10 до 24 % населения имеют метаболический синдром
• 49% лиц с ожирением имеют метаболический синдром (МС).
• 50% лиц с нарушением толерантности к глюкозе страдают МС.
• 80% лиц с сахарным диабетом 2 типа имеют МС.

Для метаболического синдрома характерен порочный круг между ожирением и инсулинорезистентностью, которые связаны между собой гиперинсулинемией и базальным липолизом. Но сегодня является доказанным, что снижение уровня эстрогенов приводит к тем же эффектам: артериальной гипертензии, висцеральному ожирению и нарушение липидного обмена, т.е. усугубляет его проявления метаболического синдрома. Следовательно, эстрогены оказывают протективное действие на сосуды и липидный обмен.

Когда мы говорим о лечении метаболического синдрома, то подразумеваем помимо медикаментозного лечения изменение образа жизни. Но сегодня мы говорим о влиянии еще одного фактора - ЗГТ. Метаанализ многочисленных исследований показал, что ЗГТ не влияет на прибавку массу тела, как считалось ранее. Сегодня этот миф окончательно развеян. Более того, показано улучшение утилизации глюкозы на фоне ЗГТ. Другим важным выводом многочисленных исследований нового тысячелетия является факт снижения частоты развития СД 2 типа на фоне ЗГТ вне зависимости от особенностей ее применения.

Очень показательным является влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую заболеваемость. Показано, что даже на фоне выявления атеросклероза применение ЗГТ способно во многом улучшить клинико-лабораторные показатели и снизить риск развития осложнений. Единственное предостережение относится к применению ЗГТ на фоне ИБС и СД 2 типа. Этим пациентам не противопоказана ЗГТ, однако требуется постоянное наблюдение и контроль над свертывающей системой в связи с небольшим увеличением риска тромбозов. В этой ситуации особенно помогает использование трансдермальных эстрогенов, которые не оказывают негативное влияние на гемостаз. Другой вариант –использование особой формы эстрогенов, дидрогстерона, входящего в состав препарата Фемостон.

Крайне интересным оказался метаанализ 107 различных исследований влияния ЗГТ на состояние здоровья в период с 1966 по 2004 годы, где проводилась оценка метаболических параметров. Оказалось, что при приеме различных препаратов для ЗГТ наблюдались следующие эффекты:

• уровень висцерального ожирения уменьшался в среднем на 6,8%;
• индекс инсулинорезистентности у женщин без диабета снижается на 12,9%, а с диабетом – на 35,8%;
• уровень глюкозы натощак снижается на 11,5%;
• риск развития сахарного диабета составил 0,7.
• уровень атерогенных липидов снижался на 15,7%
• липопротеин A – на 25%
• фибриноген – на 5,5%
• ингибитор активации плазминогена – на 25,1%

Для оральных форм ЗГТ, применявшихся до недавнего времени действительно было характерно увеличение уровня СРБ и снижение протеина S , что и определяло риск применения этих препаратов.

Возвращаясь к теме влияния ЗГТ на рак молочной железы, следует отметить, что ожирение вообще и метаболический синдром в частности являются значительно более мощными факторами риска развития рака молочной железы, чем ЗГТ. В этой связи весьма показательны данные собственных исследований по изучению состояния здоровья женщин, перенесших операцию по поводу рака молочной железы в постменопаузу:

• риск рецидива рака в группе с метаболическим синдромом в 3 раза выше чем в группе без МС.
• риск рецидива рака в группе с метаболическим синдромом и гиперандрогенемией в 6,7 раза выше, чем в группе без МС и андрогенемии.

Отсюда вытекает простой вывод: ЗГТ как фактор, снижающий проявления метаболического синдрома и относительной андрогенемии существенно снижает риск рецидива рака молочной железы. В заключение своего выступления Ирэна Адольфовна отметила, что ЗГТ в перименопаузе современными препаратами, такими, как Фемостон, является прекрасным средством профилактики метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.

Интернет-проект "РМС-Экспо"
E-mail: expo@rusmedserv.com
Web: Expo.rusmedserv.com