Эменд^® (Emend)

Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.

Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

— для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Эменд^® назначают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов. Рекомендуемая доза Эменда составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1 день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2 и 3 дни.

В таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Высокоэметогенная химиотерапия

Умеренноэметогенная химиотерапия

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.

Высокоэметогенная химиотерапия

В ходе двух хорошо контролируемых клинических исследований у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую химиотерапию, 544 пациента получали лечение апрепитантом в течение 1-го цикла химиотерапии, у 413 из них в дальнейшем проводилась расширенная схема химиотерапии, состоящая из нескольких циклов (до 6 циклов). Апрепитант назначали внутрь в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном и была показана хорошая переносимость. Большинство побочных эффектов, отмеченных в ходе клинических исследований, были описаны как слабые или умеренные по интенсивности.

В 1-м цикле побочные эффекты, связанные с лечением, были отмечены приблизительно у 19% пациентов, получавших лечение апрепитантом и у 14% пациентов, получавших стандартную терапию. Лечение было прекращено ввиду возникновения связанных с терапией побочных реакций у 0.6% пациентов, получавших лечение апрепитантом, и у 0.4% пациентов, получавших стандартную терапию.

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с приемом апрепитанта, которые возникали у пациентов, получавших препарат в соответствии с рекомендованной схемой при высокоэметогенной химиотерапии, были икота (4.6%), повышение активности АЛТ (2.8%), диспепсия (2.6%), запор (2.4%), головная боль (2%) и сниженный аппетит (2%).

Умеренноэметогенная химиотерапия

В ходе двух тщательно-контролируемых клинических исследований у пациентов, получавших умеренноэметогенную противоопухолевую химиотерапию, 868 пациентов получали лечение апрепитантом в течение 1-го цикла химиотерапии и у 686 из них в дальнейшем проводилась расширенная схема химиотерапии, состоящая из нескольких циклов (до 4 циклов). В обоих исследованиях апрепитант назначали перорально в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (режим апрепитанта); была показана его хорошая переносимость. Большинство побочных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований, были описаны как слабые или умеренные по интенсивности.

При комбинированном анализе данных по результатам, полученным в 1 цикле данных исследований побочные реакции, связанные с лечением, были отмечены приблизительно у 14% пациентов, получавших лечение апрепитантом, по сравнению с 15% пациентов, получавших стандартную терапию. Лечение было прекращено ввиду возникновения связанных с терапией побочных реакций у 0.7% пациентов, получавших режим апрепитанта, и у 0.2% пациентов, получавших стандартную терапию.

Наиболее часто встречаемым побочным эффектом, связанным с лечением, у пациентов, получавших апрепитант, и отмечаемым с большей частотой, нежели при стандартной терапии была утомляемость (1.4%).

Высокоэметогенная и умеренноэметогенная химиотерапия

При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренноэметогепной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата побочные эффекты, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - тревожность; редко - дезориентация, эйфория.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущении жара ("приливы"); редко - брадикардия, сердечно сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и кожных придатков: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ; редко - увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - астения, дискомфорт; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль побочных эффектов при проведении расширенной схемы химиотерапии (до 6 циклов) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном побочном эффекте - синдроме Стивенса-Джонсона.

Данные постмаркетинговых исследований

Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стнвенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

— тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

— одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

C осторожностью следует применять Эменд^® у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4. Одновременное назначение Эменда с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема Эменда по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения Эмендом. Во время лечения Эмендом и в течение 1 месяца после приема последней дозы Эменда следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности препарата при беременности не проводилось, поэтому применение Эменда при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния на грудного ребенка.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты).

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Эменд^® у детей не установлены.

Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение: терапию Эмендом следует прекратить и обеспечить контроль состояния пациента. При необходимости проводят симптоматическую терапию. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот к препарату неизвестен. Гемодиализ не эффективен.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Эменд^® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение Эменда с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния Эменда на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема Эменда.

Препарат уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии Эмендом в 4, 8 и 15 дни.

Взаимодействие Эменда с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия Эменда с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT₃-рецепторов - ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме Эменда и ГКС отмечено увеличение AUC дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, метидпреднизолона, вводимого в/в - в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь - на 50%.

При применении Эменда вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние Эменда на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема Эменда может быть снижена (во время лечения Эмендом и в течение 1 мес после приема последней дозы Эменда следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и Эменда отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с Эмендом.

Одновременный прием Эменда с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд^® в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием Эменда с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Одновременный прием Эменда с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности Эменда.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 4 года.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Эменд^® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение Эменда с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния Эменда на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема Эменда.

Препарат уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии Эмендом в 4, 8 и 15 дни.

Взаимодействие Эменда с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия Эменда с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT₃-рецепторов - ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме Эменда и ГКС отмечено увеличение AUC дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, метидпреднизолона, вводимого в/в - в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь - на 50%.

При применении Эменда вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние Эменда на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема Эменда может быть снижена (во время лечения Эмендом и в течение 1 мес после приема последней дозы Эменда следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и Эменда отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с Эмендом.

Одновременный прием Эменда с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд^® в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием Эменда с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Одновременный прием Эменда с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности Эменда.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.