Тимоглобулин^® (Thymoglobulin)

Селективный иммунодепрессант, кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.

T-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий аититимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0.1 мг/мл, Тимоглобулин^® активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ, и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством CD2 -опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2.

In vitro Тимоглобулин^® не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин^® может быть обусловлен следующими причинами:

-отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;

-антипролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин^®, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к концу 3 месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня, однако снижение количества CD4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате этого происходит инверсия соотношения CD4/CD8.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин^® с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для: CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

— с целью иммуносупрессии при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;

— профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

— лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии ГКС;

— лечение апластической анемии.

Препарат предназначен для в/в введения в виде инфузии.

Доза препарата Тимоглобулин^® зависит от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата.

Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации органов

Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1.5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2-7.5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13.5 мг/кг после пересадки других органов.

Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1.5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4.5-21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина"

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидеитичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин^® в дозе 2.5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7.5-10 мг/кг.

Лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии ГКС

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии

Препарат назначают в дозе 2.5-3.5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12.5-17.5 мг/кг.

Коррекция дозы

При развитии тромбоцитопеиии и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин^®, рекомендуется:

- уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50 000 до 75 000 клеток/мкл или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мкл;

-приостановление лечения препаратом Тимоглобулин^® в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (< 50 000 клеток/мкл) или лейкопении (< 2000 клеток/мкл).

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона, осторожно встряхивая, растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит.

Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления.

Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин^®.

После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную таким образом суточную дозу препарата разводят в одном из инфузионных растворов (0.9% изотонический раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор глюкозы для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата.

Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.

Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.

Введение препарата

Препарат следует вводить медленно в крупную вену через системный фильтр 0.2 мкм для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное в/в введение ГКС и антигистаминных препаратов.

Безопасность препарата Тимоглобулин^® изучена у 240 пациентов, которым препарат вводили с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции пересадки почки.

Побочные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем побочным реакциям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин^®.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - злокачественные опухоли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.

Общие нарушения: очень часто - лихорадка; часто - озноб.

Со стороны иммунной системы: часто - сывороточная болезнь.

Реакции на инфузию и нарушения со стороны иммунной системы

Реакции на инфузию могут возникать на введение препарата Тимоглобулин^® после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления реакций на инфузию могут выражаться следующими симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. Реакции на инфузию препарата Тимоглобулин^® обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях, в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось о реакциях на инфузию, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период постмаркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардио-респираторной дисфункцией (включая артериальную гипотензию, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть).

Постмаркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин^®. Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением ГКС.

Также сообщалось о местных нежелательных реакциях, таких как боль в месте введения и периферический тромбофлебит.

Побочные реакции, обусловленные иммуносупрессией

Инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин^® в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью, а также другими лимфомами и солидными опухолями.

— острые или хронические инфекции;

— развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин^®;

— повышенная чувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, т.к. имеется
риск развития реакций по типу сывороточной болезни.

При беременности Тимоглобулин^® следует применять только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

В настоящее время результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно, чтобы сделать вывод о потенциальном риске применения препарата при беременности у человека.

Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Т.к. прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание следует прекратить на время применения препарата Тимоглобулин^®.

Тимоглобулин^® следует применять только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

При возникновении анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию. Любое последующее введение препарата Тимоглобулин^® следует проводить только после тщательной оценки соотношения возможного риска и потенциальной пользы.

Подбор дозы для препарата Тимоглобулин^®, содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), т.к. белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Точное соответствие рекомендуемой дозы и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть реакции на инфузию. Кроме того, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных реакций на инфузию. Предварительное введение антипиретических препаратов, ГКС и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.

В ходе терапии препаратом Тимоглобулин^® и после нее следует проводить мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин^® с другими иммунодепрессантами.

В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.

Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например, парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммунодефицита и анемии.

Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин^® не была исследована. Таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин^®.

Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин^® может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин^® является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин^®, в частности - СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Симптомы: при случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения.

Лечение: симптомы передозировки обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.

При одновременном применении препарата Тимоглобулин^® с циклоспорином, такролимусом, микофенолата мофетилом имеется риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

При одновременном применении препарата Тимоглобулин^® с живыми аттенуированными вакцинами имеется риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если у пациента уже наблюдалось снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин способен индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин^®, вероятно, не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин^® может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Фармацеватическая несовместимость

Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин^®, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин^® нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением указанных выше растворов для инфузий.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

Транспортирование осуществлять при той же температуре. Допускается транспортирование препарата Тимоглобулин^® при температуре от 9° до 25°С в течение 72 ч. Срок годности - 3 гoдa.

При одновременном применении препарата Тимоглобулин^® с циклоспорином, такролимусом, микофенолата мофетилом имеется риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

При одновременном применении препарата Тимоглобулин^® с живыми аттенуированными вакцинами имеется риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если у пациента уже наблюдалось снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин способен индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин^®, вероятно, не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин^® может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Фармацеватическая несовместимость

Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин^®, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин^® нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением указанных выше растворов для инфузий.