Геморрагический васкулит у детей

Термин "геморрагический васкулит" (ГВ) используется в России с 1953 г. В зарубежной литературе ему соответствует синдром, или болезнь Шенлейна - Геноха. В МКБ-Х геморрагический васкулит отнесен к аллергической пурпуре. Оставлено также равноценное название "пурпура Шенлейна - Геноха", или "геморрагическая пурпура". С другой стороны, геморрагический васкулит относят к системным васкулитам. Частота ГВ составляет 23-25 на 10 тыс. населения; чаще болеют дети от 4 до 7 лет, соотношение мальчиков и девочек примерно 2:1.

Этиопатогенез ГВ у детей может быть вызван любыми инфекционными агентами, способными приводить к воспалительным реакциям в сосудах различного калибра (цитомегаловирус, вирус гепатитов В и С, ВИЧ, парвовирус В19, вирус Эпстайна - Барр, стрепто- и стафилококки, клебсиелла, иерсиния, сальмонелла и др.). Укусы насекомых, переохлаждение, проба Манту также находятся в ряду причин, вызывающих ГВ.

В отличие от других системных васкулитов при ГВ в воспалительный процесс вовлекаются сосуды мелкого калибра. Механизмы, лежащие в основе ГВ, не расшифрованы полностью, но сегодня известно, что в развитии ГВ имеют значение иммунокомплексный механизм, гиперчувствительность замедленного типа, аутоиммунный и парааллергический механизмы.

Образование комплексов антиген - антитело (АГ-АТ) или иммунных комлексов (ИК) рассматривается как нормальный процесс, направленный на защиту организма от патогенных воздействий. Классическими проявлениями иммунокомплексного процесса, связанного с нарушением элиминации ИК и отложением их в тканях, являются васкулит, нефрит, артрит.

Развитие иммунокомплексной патологии связывают со следующими проявлениями:

• нарушением нормального клиренса ИК из кровеносного русла;

• патологией системы комплемента (Со), что ведет к нарушению процессов подавления иммунной преципитации и растворения комплексов АГ-АТ и способствует длительной циркуляции ИК, а также их отложению в клетках-мишенях;

• снижением функциональной активности фагоцитирующих клеток, локализованных в печени и селезенке;

• избыточным образованием циркулирующих иммунных комплексов, индуцирующих фагоцитарный ответ, высвобождение протеолитических ферментов из нейтрофилов.

Уровень ЦИК не всегда коррелирует с наличием депозитов в сосудистой стенке - они выявляются как в поврежденных, так и в интактных участках сосудов. Таким образом, воспалительные изменения в сосудистой стенке при ГВ могут быть вызваны и другими факторами.

Многими исследователями отмечено увеличение концентрации в сыворотке крови при ГВ фактора Виллебранда (ФВ) и антигена фактора Виллебранда (АгФВ), иммуноглобулинов класса А (IgА). Мы также отметили увеличение этих показателей, но более выраженное при капилляротоксическом нефрите, чем при чистой пурпуре. Поэтому ФВ в сыворотке крови рассматривается как маркер васкулитов и патогенетический механизм.

Рецепторы для ФВ описаны не только на тромбоцитах, но и на мембранах молодых эритроцитов (ретикулоцитах). Таким образом, ретикулоциты могут прикрепляться к эндотелиальным клеткам (ЭК) через молекулу ФВ, а затем участвовать в тромбообразовании, нарушать реологические свойства крови. При васкулитах на фоне высокой концентрации ЦИК обнаружено угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов. Возможно, с этим связаны снижение клиренса ЦИК, их персистенция в кровотоке.

Наши исследования функциональной активности нейтрофилов при ГВ у детей методом хемилюминисценции (ХЛ), с измерением диаметра ЦИК, выявили неоднородные изменения: как увеличение, так и уменьшение ХЛ нейтрофилов, что более свидетельствовало об активности ГВ, предшествовало новой волне высыпаний при ГВ.

Известно также участие тромбоцитов в патогенезе ГВ. Они участвуют в зоне сосудистого воспаления уже на ранней стадии его развития, выделяя различные воспалительные медиаторы (молекулы адгезии, ?-тромбоглобулин, тромбоспонин и др.), усиливающие прилипание нейтрофилов к ЭК, вызывают активацию Со и усиливают повреждение тканей.

В патогенезе васкулитов имеют значение изменение реологических свойств крови, достоверное увеличение агрегации эритроцитов по мере нарастания активности заболевания: развивается так называемый сладж-синдром эритроцитов в микроциркуляторном русле при ГВ, что коррелирует с высоким уровнем ЦИК, фибриногена, повышенной свертываемостью крови. У больных ГВ отмечается высокая концентрация биологически активных аминов - гистамина, серотонина в плазме крови, которые усиливают сосудистую проницаемость и таким образом участвуют в реализации кожной пурпуры при ГВ.

Итак, механизм развития ГВ разнообразен, неоднозначен, при некоторых клинических вариантах противоречив, до конца не разработан.

Классификация. Поскольку патогенетические механизмы ГВ полностью не расшифрованы, нет единой классификации ГВ у детей. Выделяют несколько клинических вариантов заболевания: кожная или простая пурпура, кожная пурпура с суставным синдромом, кожная пурпура с абдоминальным синдромом, кожная пурпура в сочетании с капилляротоксическим нефритом и смешанная форма ГВ, когда представлены различные сочетания выше перечисленных вариантов.

Течение имеет циклический характер: четко очерченный дебют спустя 1-3 недели после перенесенной острой вирусной или бактериальной инфекции, вакцинации и других причин и выздоровление через 2-4 недели. Но течение может приобрести волнообразный характер с повторными высыпаниями характерной для ГВ сыпи. Как правило, повторные волны высыпаний при наличии абдоминального синдрома сопровождаются появлением "капилляротоксического нефрита".

Характер сыпи при ГВ чрезвычайно разнообразен: это может быть эритематозная, крапивная, пятнисто-папулезная, буллезно-некротическая, кокардная сыпь, как правило, в дебюте заболевания. Типичной является папулезно-геморрагическая сыпь диаметром от 2 до 5 мм. У детей до 5 лет элементы сыпи при ГВ могут быть сливными, с выраженными нарушениями микроциркуляции в центре элемента (кокардная сыпь). Около 5% детей в дебюте ГВ не имеют сыпи, а заболевание проявляется абдоминальным синдромом, что может привести к ошибочной диагностике острого аппендицита.

Висцеральные поражения (нефрит, желудочно-кишечные кровотечения, реактивный панкреатит и др.) у детей при ГВ составляют 40-45%.

Дифференциальный диагноз ГВ при наличии типичного геморрагического синдрома на коже не вызывает затруднений. Наличие мелкой (петехиальной) сыпи может вызвать подозрение на тромбоцитопеническую пурпуру, но при ГВ у ребенка есть типично расположенная сыпь на ягодицах и нижних конечностях. Острое начало болезни с резкого повышения температуры тела, общемозговые симптомы, несимметрично расположенная геморрагическая сыпь требуют исключения менингококкцемии. При других детских инфекционных заболеваниях (корь, скарлатина, краснуха, энтеровирусная инфекция и др.) характер сыпи, этапность высыпания, отсутствие излюбленной локализации исключаю ГВ у ребенка. Наличие абдоминального синдрома с начала заболевания, рецидивирующий характер болей требую совместного наблюдения такого ребенка педиатром и хирургом, так как болевой синдром может быть осложнением при ГВ (инвагинация, гангрена, перфорация кишечника).

При типичной картине ГВ в анализе периферической крови может быть умеренный лейкоцитоз с нейтрофилезом, эозинофилией, тромбоцитоз. При отсутствии кишечного кровотечения уровень гемоглобина и число эритроцитов нормальны, могут быть обнаружены фрагментированные эритроциты как следствие сладж-синдрома и небольшое снижение числа эритроцитов, увеличение общего билирубина, что относится к симптомам микроангиопатической анемии при ГВ.

Система свертывания крови при ГВ характеризуется склонностью к гиперкоагуляции, поэтому контроль за состоянием гемостаза должен быть исходным и последующим для контроля достаточности терапии и ее коррекции. По нашим данным, у большинства детей выявлялись признаки гиперкоагуляции без истощения антикоагулянтного звена, у меньшей части - гиперкоагуляция с истощением антикоагулянтного звена (угнетение фибринолиза, снижение плазминогена, антитромбина-III и свободного гепарина). Более выраженные нарушения обнаруживались при капилляротоксическом нефрите. Течение ГВ с капилляротоксическим нефритом может осложняться симптомами острой почечной недостаточности. По нашим данным, это отмечено у 5% детей.

Для контроля состояния гемостаза и эффективности назначенного лечения достаточно контролировать уровень фибриногена, протромбиновый индекс, фибринолитическую активность крови, АЧТВ, этаноловый и протаминсульфатный тесты.

Волнообразное течение ГВ, появление симптомов нефрита являются основанием для изучения иммунного статуса, выявления персистирующей вирусной инфекции. Как правило, у детей, больных ГВ, увеличен уровень IgА в сыворотке крови, а в биоптатах почек - отложения IgA на базальной мембране клубочков. Признаки капилляротоксического нефрита являются основанием для УЗИ почек, динамической нефросцинтиграфии (ДНСГ), поскольку нередко у этих детей выявляются аномалии развития органов мочевой системы, признаки дизэмбриогенеза почек, дисметаболической нефропатии, нарушение накопительной и выделительной функций почек. Эти результаты позволяют прогнозировать течение нефрита при ГВ, модифицировать лечение.

В основе повреждения сосудов при ГВ лежит генерализованный васкулит мелких сосудов (артериол, венул, капилляров), характеризующийся периваскулярной инфильтрацией гранулоцитами, изменениями ЭК и микротромбоз. В коже эти повреждения ограничиваются сосудами дермы, но экстравазаты достигают эпидермиса. В желудочно-кишечном тракте могут быть отек и подслизистые кровоизлияния, возможны и эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки. В почках при ГВ повреждения характеризуются сегментарным гломерулитом и окклюзией капилляров фибриноидными массами; более старые повреждения характеризуются отложением гиалинового материала и фиброзом.

В результате в микрососудах развивается асептическое воспаление с деструкцией стенки, увеличением проницаемости сосудистой стенки, запускается механизм гиперкоагуляции, ухудшаются реологические свойства крови, возможно истощение антикоагулянтного звена свертывающей системы крови, отмечается свободнорадикальный стресс, что ведет к ишемии тканей.

Лечение ГВ должно быть построено на известных сегодня механизмах развития ГВ и направлено на возникающие реакции (симптомы) при ГВ с учетом клинических вариантов заболевания. Продолжительность и характер лечения зависят от течения ГВ. Лечение должно быть комплексным и индивидуальным.

При проведении лечения ГВ необходимо выделить базисную терапию, альтернативные средства лечения, симптоматическую или сопроводительную терапию.

В основу базисной терапии входят ограничение двигательной активности, элиминационная (гипоаллергенная) диета, энтеросорбция, анти- или дезагрегантная и антикоагулянтная терапия, антигистаминные препараты, инфузионная и антибактериальная терапия, кортикостероидные препараты.

Двигательный режим должен быть ограничен на высоте кожной пурпуры, при абдоминальном и суставном синдромах. Индивидуально устанавливается при капилляротоксическом нефрите. Необоснованное удлинение ограничения двигательного режима ребенка может усиливать гиперкоагуляцию и поддерживать новые волны высыпаний. Из диеты детей должны быть исключены облигатные аллергены и все продукты, на которые когда-либо до заболевания были аллергические реакции.

В качестве энтеросорбентов могут использоваться энтеросорб, карболен, микрокристаллическая целлюлоза и другие препараты в возрастных дозировках.

Механизм действия энтеросорбции - связывание биологически активных веществ (БАВ) и эндотоксинов из просвета кишечника. Длительность применения при остром течении ГВ- 2-3 недели, при волнообразном - до 1-3 месяцев. Циклы энтеросорбции могут быть повторены при волнообразном и рецидивирующем течении ГВ.

Антиагрегантные средства способствуют улучшению микроциркуляции, блокируя агрегацию тромбоцитов. Используют разные по механизму действия препараты. Дипиридамол, тиклопидин, пентоксифиллин ингибируют фосфодиэстеразу и аденилатциклазу тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота воздействует на синтез циклооксигеназы, тромбоксан- и простациклинсинтетазы тромбоцитов и сосудистой стенки. Поэтому в ряде случаев, при неэффективности одной группы препаратов, возможно их сочетание. Длительность лечения - 3-4 недели (кроме нефрита, при котором продолжительность лечения может составить от 6 до 12 месяцев).

Поскольку пусковым механизмом в нарушении микроциркуляции и последующей гиперкоагуляции являются тромбоциты, дезагреганты должны занимать первое место в медикаментозной терапии ГВ.

В качестве антикоагулянтной терапии используется антикоагулянт прямого действия гепарин и его низкомолекулярные аналоги. Взаимодействуя с антитромбином III (АТIII), гепарин ускоряет нейтрализацию тромбина, активированных IX и Х факторов свертывания крови, угнетает активацию всей системы Со по классическому пути, ингибирует переход фибриногена в фибрин. При этом необходим лабораторный контроль за гепарином и антитромбином-III. Суточная доза гепарина зависит от клинического варианта ГВ (от 200 до 500 ед/кг/сут) Максимальная доза используется при абдоминальном синдроме, буллезно-некротических элементах кожной пурпуры, минимальная - при нефрите. Как показывает наш опыт, большие дозы гепарина при комплексной терапии ГВ не требуются. Кроме того, бoльшие дозы опасны геморрагическими осложнениями и требуют круглосуточного мониторинга уровня свободного гепарина крови. Длительность применения гепарина колеблется от 7-10 дней при простой пурпуре до 4-6 недель при пурпуре с поражением почек. Способ введения также зависит от клинического варианта ГВ. Это может быть постоянная инфузия гепарина внутривенно, сочетание внутримышечных и подкожных инъекций или только подкожные введения вдоль прямых мышц живота. Изучение нами гемокоагуляции у детей, больных ГВ, показало достаточный уровень гепарина при всех способах его введения.

Контроль достаточности назначенной терапии дезагрегантами и гепарином должен быть на фоне проводимого лечения. В противном случае можно получить синдром "рикошета", псевдогиперкоагуляцию, из-за отмены медикаментов на время исследования. В качестве контрольных могут быть следующие тесты: удлинение времени свертывания цельной (венозной) крови или АЧТВ в 2 раза по сравнению с исходным, уровень фибриногена и свободного гепарина, протромбиновое время (индекс), уровень антитромбина-III, этаноловый и протаминсульфатный тесты.

Применение антигистаминных препаратов при ГВ, по нашему мнению, обосновано с учетом того, что они обладают действием на пусковые реакции ГВ с освобождением БАВ. Могут быть использованы антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения в средних суточных дозах. Длительность применения не должна превышать 7-10 дней.

Инфузионная терапия используется для улучшения микроциркуляции, реологических свойств крови, нормализации объема циркулирующей крови, снижения коагуляционного потенциала крови. В качестве инфузионных сред могут быть использованы растворы среднемолекулярных декстранов, глюкозо-новокаиновая смесь.

Антибактериальная терапия показана при сопутствующей инфекции с учетом переносимости препаратов. Длительность курса - 5-7 дней, при поражении почек курс может быть увеличен до 4 недель.

Относительно кортикостероидов (КС) при лечении ГВ у детей имеются две точки зрения. Первая - КС противопоказаны при ГВ у детей в связи с опасностью усиления гиперкоагуляции. Вторая - они показаны во всех случаях тяжелого течения ГВ - при буллезно-некротических формах кожной пурпуры, абдоминальном и суставном синдромах, некоторых вариантах капилляротоксического нефрита.

Мы разделяем вторую точку зрения. Гиперкоагуляционный эффект КС компенсируется рациональным назначением дезагрегантов и гепарина. Учитывается противовоспалительный, мембранстабилизирующий, иммуносуппрессивный механизмы действия КС при ГВ. Рекомендуемые суточные дозы составляют 1,5-2 мг/кг, а длительность применения зависит от клинического варианта ГВ и колеблется от 7-10 дней до 3 недель (при нефрите). В последнем случае отмена КС должна быть постепенной.

Как правило, вышеперечисленные средства лечения при остром течении ГВ являются достаточными, позволяют получить хороший терапевтический эффект. Но волнообразное течение, рецидивы ГВ, нефрит при ГВ требуют пересмотра, коррекции терапии, использования других средств - нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), мембранстабилизирующих средств; иммунокорригирующих препаратов; антиметаболитов и цитостатиков.

НПВП (вольтарен, диклофенак натрия, индометацин и др.) применяются при наличии противопоказаний к назначению КС и сохраняющейся активности ГВ. Эти препараты уменьшают степень экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, ингибируют синтез циклооксигеназы тромбоцитов, простагландинов, снижают свободнорадикальный "стресс" и уменьшают повреждение клеточных мембран. Продолжительность лечения - 4-6 недель. Не следует назначать НПВП одновременно с аспирином, так как они вытесняются из связи с белками крови и быстро выводятся с желчью в кишечник.

Противовоспалительным эффектом обладает производное хинолина -гидроксихлорохин, который показан при всех вариантах нефрита при ГВ. Установлено, что этот препарат обладает иммунокорригирующим, антиоксидантным-антиагрегантным и другими эффектами. Суточная доза гидроксихлорохина - 6 мг/кг однократно на ночь. Длительность применения - от 4 до 9-12 месяцев. Учитывая побочные действия препарата, особенно поражение глаз, должен быть систематический контроль за лечением. Важным лечебным эффектом гидроксихлорохина является стероидсберегающее действие, поэтому назначать его можно при снижении КС на половину суточной дозы. У наблюдаемых нами детей, получавших лечение этим препаратом, мы не отметили побочных реакций при указанной выше дозе и длительном лечении. У всех детей достигнута стойкая ремиссия капилляротоксического нефрита.

К группе препаратов мембранстабилизирующего действия относятся витамин Е, ретинол, рутин, димефосфон. Они показаны при выраженной кожной пурпуре и волнообразном ее течении, при нефрите (после снижения активности последнего). Мембранстабилизаторы улучшают трофику и увеличивают регенерацию тканей, подавляют свободнорадикальные реакции, увеличивают активность НПВП, снижают проницаемость сосудистой стенки.

Иммунокорригирующим действием обладает, как указано выше, гидроксихлорохин. Такие же свойства имеет сульфасалазин, традиционно используемый при неспецифическом язвенном колите. Мы имеем небольшой, но положительный личный опыт применения сульфосалазина при упорном волнообразном или рецидивирующем течении кожной пурпуры ГВ. Такое лечение получили около 50 детей. У большинства наблюдался выраженный клинический эффект без каких-либо побочных симптомов. Детям до 7 лет препарат назначается по 0,25 три раза в день, после 7 лет - 0,5 три раза в день в течение 3 недель, затем в половинной дозе еще 3 недели.

Иммунокорригирующим действием обладают также антиоксиданты и низкоэнергетическое лазерное излучение (ЛИ). При ГВ у детей применение ЛИ еще не вошло в широкую практику. Мы применили ЛИ при волнообразном и рецидивирующем течении ГВ и длительной макрогематурии при нефрите. Сначала использовали 3-4 сеанса ЛИ на крупные вены, а затем на рефлексогенные зоны на уровне IX-XII грудных позвонков. Всего проводили 6-7 сеансов. Побочных реакций не отметили. У всех детей уменьшилась степень гематурии, в последующем достигнута клинико-лабораторная ремиссия капилляротоксического нефрита. Этот метод лечения следует рассматривать как одно из средств комплексной терапии ГВ у детей.

Антиметаболиты (азатиоприн) и цитостатики используются при лечении ГВ с поражением почек, наличии противопоказаний к назначению КС, отсутствии эффекта от их применения, при обострении нефрита, протекающего с макрогематурией.

Мы имеем клинический опыт применения азатиоприна в терапевтической дозе 2-2,5 мг/кг/сут без побочных реакций. Более высокие дозы, как это рекомендуется при капилляротоксическом нефрите (4-5 мг/кг/сут), c нашей точки зрения не оправданы, так как сопровождались значительной лейкопенией и азотемией. Имея такие осложнения, мы вернулись к дозе 2-2,5 мг/кг/сут. Лечебный эффект азатиоприна развивается медленно, через 10-12 недель, поэтому лечение должно быть продолжительным - до 6 месяцев под контролем анализов периферической крови. На фоне интеркуррентных заболеваний (ОРВИ и др.) дозу азатиоприна следует снизить наполовину. Азатиоприн назначают на фоне продолжающегося лечения дезагрегантами и/или антикоагулянтами.

Многие исследователи отмечают низкую эффективность лечения нефрита при ГВ и даже при достижении клинико-лабораторной ремиссии не исключают латентное течение нефрита и развитие хронической почечной недостаточности (ХПН) в разные сроки от его начала - от 2 до 15-20 лет (при рецидивах кожной пурпуры, абдоминального синдрома, микрогематурии). Отсюда два разных подхода к лечению. Первый - нефрит при ГВ не лечить, а при развитии ХПН проводить трансплантацию почки. Второй, который разделяем мы, - лечить нефрит при ГВ у детей необходимо, следует добиваться клинико-лабораторной ремиссии нефрита, предупреждать рецидивы ГВ, поскольку в обозримом будущем трансплантация почки для наших пациентов в силу экономических причин нереальна.

Решать вопрос о проведении плазмафереза следует индивидуально, с учетом побочных эффектов.

Симптоматическая терапия ГВ у детей включает санацию хронических очагов инфекции, в том числе дегельминтизацию, лечение лямблиоза, хеликобактериоза при хроническом гастродуодените, применение антацидных препаратов при указанных заболеваниях и во время лечения КС. При упорном абдоминальном синдроме и при исключении острого живота в терапию могут быть включены аналгетики и спазмолитики.

Реабилитация детей, перенесших ГВ, должна включать профилактику рецидива заболевания. Необходимы систематическое наблюдение не менее года после выписки из стационара, предупреждение интеркуррентных заболеваний, лечение обострений хронических очагов инфекции. Гипоаллергенную диету следует соблюдать в течение года после эпизода ГВ. Плановая вакцинация, диагностические тест-пробы с аллергенами должны быть отложены на 2-3 года. При сохраняющейся картине нефрита необходим домашний режим обучения. Контроль анализов мочи, в том числе проба по Зимницкому, следует проводить 1 раз в 1-3 месяца в зависимости от перенесенного клинического варианта ГВ.

Тамара ПЛАХУТА,

доцент кафедры пропедевтики детских болезней Российского государственного медицинского университета.

Ирина ЦЫМБАЛ,

Заведующая отделением ДКБ № 3 Москвы, кандидат медицинских наук.