Тайна рассеянного склероза
В НИИ неврологии РАМН выступил с лекциями известный специалист по рассеянному склерозу профессор из Южнокалифорнийского университета (Лос-Анджелес) Лесли Вайнер (Leslie Weiner). Первая лекция была посвящена новым подходам к диагностике и лечению рассеянного склероза (РС), а вторая - перспективам клинического применения стволовых клеток. Встреча американского невролога со своими российскими коллегами состоялась благодаря содействию бывшего сотрудника НИИ неврологии, ныне профессора анестезиологии Южнокалифорнийского университета Владимира Зельмана, многое сделавшего для укрепления российско-американских медицинских связей. Встреча открылась приветствиями директора НИИ неврологии РАМН члена-корреспондента РАМН Зинаиды Суслиной и председателя Всероссийского общества неврологов академика РАМН Евгения Гусева.
Рассеянный склероз
Хотя центральная нервная система является иммунологически привилегированным местом, там тоже могут развиваться аутоиммунные заболевания. В США насчитывается около 350 тыс. больных РС, а ежегодное число новых случаев патологии составляет около 12 тыс. Во всем мире число больных РС может достигать 2,5 млн. Женщины страдают им в 2-3 раза чаще мужчин, что характерно для многих аутоиммунных заболеваний. Семейная предрасположенность выявляется в 10% случаев. "Никто не знает, когда начинается эта болезнь" - отметил профессор Вайнер. Вначале появляются усталость и депрессия, затем - спастика и неконтролируемое мочеиспускание. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) в 90% случаев обнаруживаются характерные очаговые изменения. Однако у 10% больных изменения при МРТ не выявляются. В таких случаях диагноз подтверждается с помощью вызванных потенциалов (ВП) и исследования ликвора. Известны критерии МакДональда, согласно которым для постановки диагноза РС достаточно единственного обострения заболевания при условии клинических находок и объективных данных (изменения при МРТ или ВП плюс ликвор). МРТ с контрастом в режиме Т2 является более чувствительным методом по сравнению с данными клиники. При МРТ между двумя обострениями регистрируются новые очаги демиелинизации. Однако по мере прогрессирования болезни число МРТ-изменений снижается, поскольку воспалительная фаза РС сменяется нейродегенеративной.
Если при стабильном клиническом состоянии при МРТ выявляются новые очаги, необходимо изменить лечение. Даже у "стабильного" больного МРТ необходимо проводить не реже одного раза в год.
По словам Вайнера, "заболевание начинается в крови". Активированные Т-лимфоциты каким-то образом попадают в мозг, это приводит к пролиферации астроцитов, что, в свою очередь, ведет к пролиферации антимиелиновых антител, разъедающих миелиновую оболочку нейрона. При этом макрофаги вновь попадают в кровеносное русло, что приводит к повторной сенсибилизации. Причина, запускающая весь этот каскад, до сих пор неясна. Результатом этих тонких биохимических процессов является потеря аксонов. Накопление поврежденных аксонов знаменует переход воспалительной фазы заболевания в нейродегенеративную. Этот процесс занимает в среднем около 10 лет (7 лет у мужчин и 12 лет у женщин).
Отсюда профессор Вайнер делает важный практический вывод: все известные нам лекарства могут влиять только на воспалительную фазу РС. Ни одно лекарство не в состоянии воздействовать на нейродегенеративную фазу заболевания. Обычная МРТ не может продемонстрировать степень аксональных повреждений и необратимость демиелинизации. Определенные надежды возлагаются здесь на магнитно-резонансную спектроскопию. По-видимому, рано начатое лечение позволяет отодвинуть наступление нейродегенеративной фазы. Но как оценить его эффективность? Можно ли судить о ней по изменениям при МРТ?
Для лечения РС широко применяется интерферон-бета. Он уменьшает частоту клинических рецидивов заболевания на 30% и снижает вероятность появления новых очагов по данным МРТ. Возможно, интерферон-бета замедляет наступление инвалидизации. Однако остается открытым вопрос о том, насколько длителен эффект, связанный с его назначением.
При ремиттирующем течении РС эффективен глатирамера ацетат. По сравнению с интерфероном бета он лучше переносится, но его эффективность не так высока. Больным, которым ничего не помогает, назначают митоксантрон. Препарат вызывает значительные побочные эффекты - перед каждым его введением необходимо измерять фракцию сердечного выброса. Внутривенно вводимые глюкокортикоиды обладают кратковременным эффектом и являются дополнительным методом лечения. Иммуноглобулины, также назначаемые внутривенно, неэффективны в снижении прогрессирования заболевания, но уменьшают частоту его обострений.
Далее профессор Вайнер остановился на драматических попытках лечить РС антиадгезивными моноклональными антителами. При клинических испытаниях препарат уменьшал частоту рецидивов РС на 60% (т.е. вдвое по сравнению с интерферонами), однако был удален с рынка после того, как трое принимавших его больных умерли от вирусных заболеваний нервной системы.
В последнее время для лечения РС применяются статины, обладающие в высоких дозах иммуносупрессорным действием. Например, аторвастатин назначается в дозе 80 мг/день, тогда как сердечные больные получают его в дозе 10-20 мг/день.
Для профилактики появления новых очагов женщинам назначают эстрогены (эстриол). В основу такой терапии положено известное клиническое наблюдение - на третьем триместре беременности прогрессирования РС не наблюдается. Мужчинам назначают тестостерон.
К экспериментальной терапии РС относится трансплантация костного мозга (при клинических испытаниях заболевание возобновлялось через год, отмечено два смертельных случая), альтернативное лечение (витамины, травы и т.д.) и применение вакцины Т-лимфоцитов при непрерывно прогрессирующей форме РС. Вакцины для лечения РС исследовалась на протяжении 15 лет, но эта работа не принесла положительных результатов.
Современные подходы к лечению РС заключаются в следующем: во-первых, лечение нужно начинать как можно раньше, и во-вторых, оно должно быть комбинированным. Необходим поиск прогностических маркеров тяжести течения заболевания. Большие терапевтические надежды при РС связывают со стволовыми клетками, чему была посвящена вторая лекция профессора Вайнера.
Стволовые клетки
Универсального определения понятия "стволовая клетка" не существует. Свойствами таких клеток являются способность к самообновлению и самовоспроизведению и способность дифференцироваться в различные ткани. Источники нейрональных клеток многообразны - эмбриональные стволовые клетки, нейрональные предшественники в костном мозгу, пуповинные клетки, нейроэпителиальные клетки, клетки плода старше 9 недель, молочные зубы и т.д.
Преимуществом стволовых клеток является, во-первых, их способность к бесконечному размножению, во-вторых, их плюрипотентность, и в-третьих, их генетическая пластичность (т.е. можно добавлять в клетку или убирать из нее гены; например, при добавлении гена теломеразы клетка не стареет). Президент США ограничил федеральное финансирование экспериментальных работ с эмбриональными стволовыми клетками человека, однако исследования, финансируемые из бюджетов штатов и частных фондов, продолжаются. Недавно на частные средства был создан Калифорнийский институт регенеративной медицины с ежегодным бюджетом 300 млн долл.
В будущем году в США начнутся клинические испытания по лечению стволовыми клетками спинномозговой травмы. По прогнозам профессора Вайнера, для лечения РС стволовые клетки начнут применять лет через 20.
Вакцина оказалась неэффективной
Лекция завершилась оживленной дискуссией с участием ведущих специалистов НИИ неврологии РАМН. По окончании встречи профессор Лесли Вайнер дал интервью "Медицинской газете". Наша беседа началась с просьбы рассказать читателям "МГ" о своем творческом пути.
- Я родился в Нью-Йорке, в Бруклине. Окончил среднюю школу с научным уклоном в Манхеттене, затем учился в медицинском колледже и на медицинском факультете Университета Цинциннати, по окончании которого специализировался по неврологии в Университете им. Дж. Хопкинса в Балтиморе, штат Мериленд. Был призван на два года в армию во время вьетнамской войны. Вернувшись, специализировался по вирусологии в Университете им. Дж. Хопкинса, затем работал в Национальном институте здоровья вместе с известным вирусологом Даниелем Карлтоном Гайдушеком - будущим нобелевским лауреатом. Потом мне предложили остаться на кафедре неврологии в Университете им. Дж. Хопкинса, где я работал 6 лет до своего перехода в 1976 г. в Южнокалифорнийский университет в Лос-Анджелесе.
- Почему именно рассеянный склероз был выбран вами в качестве объекта исследования?
- Я написал дипломную работу по генетике рассеянного склероза, еще будучи студентом-медиком. Тогда об этом почти ничего не было известно. Работая в неврологической клинике, я встречал многих людей, родственники которых страдали этим заболеванием. Занимаясь патоморфологией в студенческие годы, я заинтересовался воспалительными заболеваниями нервной системы. Рассеянный склероз интересовал меня также с точки зрения физиологии - когда очаг находится в зрительном нерве, нарушается зрение, при локализации очага в мозговом стволе появляется головокружение и т.д. В своей жизни я столкнулся с замечательными людьми, изучающими рассеянный склероз, такими как Ричард Джонсон - вирусолог, возглавлявший кафедру в Университете им. Дж. Хопкинса. Переехав в Калифорнию, я решил сконцентрировать свои усилия на изучении вирусной природы нейродегенеративных заболеваний. Моя научная работа вначале состояла в поиске вируса, вызывающего боковой амиотрофический склероз. Поиск был безрезультатным. Затем мы работали над вирусной моделью рассеянного склероза, но постепенно наши научные интересы сместились в область изучения иммунного ответа при этом заболевании. Примерно 15 лет назад у меня возникла идея применения лимфоцитарной вакцины для лечения рассеянного склероза - взять лимфоциты больного, подвергнуть их воздействию миелопротеинов, убить их и снова ввести этому же больному. Мы провели успешные эксперименты на животных, а затем перешли к первой фазе клинических испытаний на людях. Это было плацебоконтролируемое исследование, в котором участвовали 84 больных. Вакцина оказалась неэффективной. На это ушло 15 лет труда. Сейчас мы разрабатываем новую вакцину.
В последние два года моя лаборатория изучает вопросы репаративной регенерации нервной ткани с помощью стволовых клеток. Мы работаем со стволовыми клетками костного мозга, эмбриональными и пуповинными стволовыми клетками. Надеюсь, что мы сможем вводить эти клетки больным рассеянным склерозом в качестве экспериментального метода лечения. Вопрос заключается в том, сколько клеток и куда вводить? При этом нельзя забывать об опасности их малигнизации. Мы также исследуем экспрессию генов у этих клеток. Нам удалось показать, что молекулы воспаления влияют на экспрессию генов у стволовых клеток. Но, в общем, мои цели очень скромны: во-первых, установить причину рассеянного склероза и, во-вторых, вылечить эту болезнь (смеется). Ради этого стоит жить и работать.
- Ваша работа носит экспериментальный характер. Как удается сочетать ее с практикой в клинике?
- Я рано, в 39 лет, стал профессором, а в 42 года возглавил неврологическую клинику, которой руководил в течение 24 лет. Каждое утро я принимал больных, а после обеда занимался наукой. Много времени уходило на администрирование. В моей клинике было 42 кафедральных работника, в том числе 12 биологов-исследователей, остальные - неврологи и детские неврологи. У всех были исследовательские проекты, и в мои обязанности входило добывать для них деньги. Приходилось иметь дело как с больничной, так и с университетской администрацией (в США больницы отделены от университетов). Чтобы посвятить больше времени научной работе, в июле прошлого года я отказался от заведования клиникой. Сейчас я раз в неделю с 9 утра до 7-8 вечера веду поликлинический прием, а в стационаре работаю только два месяца в году. Мне 69 лет, но в нашем университете нет обязательного пенсионного возраста - можно работать столько, сколько захочешь, пока ты продуктивен. Я решил отказаться от заведования, но продолжаю читать лекции студентам, некоторые из них приходят работать в мою лабораторию. Каждые 3-4 года у меня появляется новый аспирант.
- Говорят, вы были лечащим врачом Рональда Рейгана?
- Заведуя неврологической клиникой, я видел не только больных с рассеянным склерозом. Да, я был лечащим врачом Рейгана в течение 3,5 лет, пока не понял, что он стал настолько дементен, что невролог ему уже не нужен.
- Это ваш первый приезд в Россию?
- Да, нахожусь под очень большим впечатлением от увиденного. В С.-Петербурге мне показали одного трудного больного, а сегодня утром я консультировал в Гематологическом научном центре РАМН. Оба больных получают такое же лечение, как в Америке...
Беседу вел Болеслав ЛИХТЕРМАН, корр. "МГ", кандидат медицинских наук.
НА СНИМКЕ: профессор Лесли ВАЙНЕР.